由金泽大学的医学、制药和健康科学研究所Kenjiro Ono（小野贤二郎）教授领导的研究小组与卫材株式会社合作，利用新开发的仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白-β原纤维（Lec-PF）测量系统证明，与非阿尔茨海默病对照组相比，阿尔茨海默病患者从轻度认知障碍到轻度和重度痴呆的各个阶段脑脊液中的Lec-PF浓度都有所升高。此外，这项研究还发现，脑脊液中 Lec-PF的浓度与反映神经变性的生物标志物有明显的相关性。

仑卡奈单抗是一种独特的双重作用抗体，除了清除斑块外，还选择性结合淀粉样蛋白-β原纤维（PF），是治疗阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病（统称为早期AD）患者的一种药物。这项研究的结果表明，仑卡奈单抗捕获的PF（Lec-PF）存在于阿尔茨海默病患者的脑脊液中，Lec-PF是一种剧毒的病理蛋白，会导致神经退行性变。这项研究揭示了仑卡奈单抗减缓阿尔茨海默病进展的部分机制。

基于这些发现，未来可能在仑卡奈单抗治疗前后测量脑脊液中Lec PF的浓度，以评估治疗效果。此外，由于脑脊液中Lec-PF的浓度与总tau和神经颗粒蛋白等神经退行性标志物密切相关，预计这些发现也可用于预测阿尔茨海默病患者的预后。

这项研究于2025年1月6日18:30（美国东部标准时间）发表在国际学术期刊《Annals of Neurology》的网络版上。

研究背景和目的

淀粉样蛋白级联假说是关于AD病因的主要理论，该假说认为β淀粉样蛋白（Aβ）在神经元外异常聚集，随后形成tau神经原纤维缠结，对神经元造成损伤，并导致疾病发作。原纤维形态的β淀粉样蛋白比纤维和斑块形态更具神经毒性，后者是异常聚集Aβ的最后阶段，因此认为PF可能会导致神经退行性变（参考文献：Amin L和Harris DA.2012）。仑卡奈单抗是一种抗淀粉样蛋白-β原纤维抗体，自2023年以来一直用于治疗早期AD。然而，此前没有关于测量人类生物样本中PF浓度的报告，而且作为仑卡奈单抗治疗靶点的PF在整个AD连续体中的分布情况尚不清楚。

在这项研究中，研究小组使用新开发的高灵敏度Lec-PF测量系统，测量了临床前AD、AD引起的轻度认知障碍和AD痴呆受试者以及SNAP（疑似非AD病理生理学）患者和认知功能正常者的人脑脊液（CSF）中Lec-PF的浓度，并分析了Lec-PF与Aβ40、Aβ42磷的关系、 并分析了Lec-PF与Aβ40、Aβ42、磷酸化tau（p-tau）181（*9）、p-tau 217、总tau和神经粒蛋白之间的关系。

研究结果综述

AD引起的轻度认知障碍或痴呆患者（图1中的MCI+、AD+组）的Lec PF CSF浓度明显高于认知功能正常的患者（图中的YNC和AMC组）。

对脑脊液中Lec-PF的浓度与其他脑脊液标志物（Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、总tau、神经颗粒蛋白）之间进行了相关性分析。图2显示了Lec PF和各种CSF标志物之间的Spearman相关系数（95%置信区间）。在所有受试者中（图2中的黑线），脑脊液中Lec PF浓度与aβ42、aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、总tau和神经颗粒蛋白呈相关性，Spearman系数为0.2或更高。值得注意的是，当仅关注Aβ阳性组时（图2中的红线），Lec PF与总tau和神经颗粒蛋白（Aβ级联中Aβ下游的神经退行性标志物）表现出很强的相关性（Spearman系数为0.4或更高），这是AD的病理学改变，表明Lec PF是一种与神经退行性疾病相关的剧毒病理蛋白。

未来发展

在仑卡奈单抗治疗前后测量CSF中的Lec-PF浓度可能有助于评估仑卡奈单抗治疗的疗效。此外，由于CSF中Lec-PF的浓度与神经退行性标志物密切相关，因此它也可能有助于预测AD患者的预后。

本研究获得了日本医学研究开发机构（AMED）痴呆症研究与发展资助（资助号22dk0207053）、转型研究资助（资助编号23H03850）和科学研究资助（批准号JP19k07965、JP22k07514）等项目的支持。

图 1 根据临床诊断和淀粉样蛋白阳性/阴性分类的脑脊液仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白原纤维（CSF Lec-PF）浓度

图 1 说明

方框图中的方框表示四分位数间距，水平线表示中位数。各组缩写： YNC（年轻正常对照组淀粉样蛋白阴性）、AMC（年龄匹配对照组淀粉样蛋白阴性）、CI-（认知功能受损组淀粉样蛋白阴性）、CU+（认知功能未受损组淀粉样蛋白阳性）、MCI+（轻度认知功能受损组淀粉样蛋白阳性）、AD+（AD 痴呆组淀粉样蛋白阳性）、CSF（脑脊液）。

*p < 0.05

图 2 脑脊液标记物与脑脊液仑卡奈单抗相关淀粉样蛋白原纤维（CSF Lec-PF）的相关性

图2说明

黑线和红线分别表示整个受试者组和淀粉样蛋白阳性受试者组CSF Lec-PF与各脑脊液标记物之间斯皮尔曼相关系数的95%置信区间 (CI)。黑点和红点表示斯皮尔曼相关系数的中值。黑线和红线之间的巨大差异反映了Aβ 阳性或阴性状态的显著影响。

在这项分析中，所有受试者（黑线）的CSF Lec-PF与所有测定的生物标志物（即Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau 217、总-tau和神经颗粒蛋白）之间的相关系数均为0.2或更高，表明 CSF Lec-PF 与这些生物标志物之间存在显著相关性。在淀粉样蛋白阳性组（红线）中，CSF Lec-PF与CSF total-tau的Spearman相关系数分别为0.634（CI：0.409-0.786），CSF Lec-PF与CSF neurogranin的Spearman相关系数分别为0.434（CI：0.260-0.581），表明CSF Lec-PF与这两种生物标志物之间存在很强的相关性。另一方面，CSF Lec-PF与脑Aβ累积生物标志物CSF Aβ42和CSF Aβ42/40比值之间的相关性都相对较低。这表明，CSF Lec-PF的含量与神经退行性变的关系比大脑中Aβ的积累更为密切。

 

文章发表情况：

期刊名称：Annals of Neurology

文章题目: Lecanemab-associated amyloid-β protofibril in cerebrospinal fluid correlates with

biomarkers of neurodegeneration in Alzheimer’s disease (Cerebrospinal fluid (CSF) lecanemab-associated amyloid protofibril concentrations correlate well with neurodegenerative biomarkers in AD)

作者: Moeko Noguchi-Shinohara, Kazuyoshi Shuta, Hidetomo Murakami, Yukiko Mori, Junji Komatsu, Chizuru Kobayashi, Steven Hersch, Kanta Horie, Kenjiro Ono

发表日期：January 6, 2025 (US Eastern Standard Time).

DOI: 10.1002/ANA.27175

 

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