1 Schapira AH et al. Assessment of Safety and Efficacy of Safinamide as a Levodopa Adjunct in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2017;74(2):216-224 2 E Ray Dorsey et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 Lancet Neurol.2018;17:939-53 3 Japanese Society of Neurology. Treatment and Management Guideline 2018 for Parkinson’s Disease 4 Japan Intractable Diseases Information Center: http://www.nanbyou.or.jp/
1 Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
2 Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.
3 Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.
4 Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
5 Institute of Medicine. Sleep disorders and sleep deprivation: An unmet public health problem. Washington, DC: National Academies Press. 2006.
6 Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.
7 Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431–1437.
8 Roth T. Insomnia: definition, prevalence, etiology and consequences. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7–S10.
9 Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33(5):585-592.
10Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.
11 Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592– 600.
12 Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.
抗癫痫药物卫克泰的新型精细颗粒制剂在日本上市
卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称”卫材”）近日宣布，于2020年7月6日在日本推出了其独家研发的抗癫痫药物（AED）卫克泰®（吡仑帕奈）的新型细颗粒制剂。卫材于2020年1月23日获得该制剂的上市和生产批准，并于同年4月23日将其添加到日本国民健康保险药品价格中。
在日本，估计约有100万癫痫患者。其发病情况可能与年龄组无关。但据说，儿童和老年患者中发病率较高。这种新型微粒剂被开发并推出市场，意在为儿童和服用卫克泰片剂有困难的其他患者提供方便。此外，可以配合患者的症状对用量进行调整。
卫克泰是由卫材筑波研究实验室研发的一种首创抗癫痫药物。该药是一种高度选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，可通过靶向突触后细胞膜上的AMPA受体处的谷氨酸活性来减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。卫克泰目前在日本获批用于治疗4岁及以上儿童患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性发作），以及12岁及12岁以上癫痫患者原发性全面性强直-阵挛发作的加用治疗。
随着在日本推出这种细颗粒制剂，卫材将继续优先制定安全性信息条款。此外，卫材还将继续履行公司使命，让尽可能多的患者能够享受到“无癫痫发作的自由”。并努力满足癫痫患者及其家属的多样化需求，同时为提升其福祉做出贡献。
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[编者注]
1. 产品信息
1）产品名称
卫克泰® 细颗粒制剂1%
2）通用名
吡仑帕奈
3）适应症
癫痫部分性发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)
在对其他抗癫痫药物反应不足的癫痫患者中，使用抗癫痫药物加用治疗强直阵挛癫痫发作
4）价格
卫克泰®细颗粒制剂1%：1,068.90日元，每克含1%（包装价格：106,890日元）
5）包装
100g瓶装
6）产品图片
卫克泰是由卫材独家研发的一种新型抗癫痫药物。癫痫发作是由神经递质谷氨酸介导的。该药是一种高选择性、非竞争性的 AMPA 型受体拮抗剂，可通过靶向突触后细胞膜上的AMPA受体处的谷氨酸活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。卫克泰制剂现已上市销售，每日一次，睡前口服。该药的口服混悬剂和片剂已在美国和欧洲获得批准。
卫克泰已被全球超过65个国家批准，作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。另外，卫克泰已被全球超过60个国家批准，作为12岁及以上癫痫患者的原发性全面强直阵挛发作性癫痫的加用治疗。在日本和美国，卫克泰也适用于4岁及以上癫痫部分性发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)患者的单药治疗和加用治疗。在欧洲，已经提交了一份申请，寻求卫克泰的成人外推儿童的批准，用于儿童癫痫部分性发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)或原发性全面强直阵挛性发作患者的加用治疗。迄今为止，卫克泰已被广泛应用于治疗全球超过300,000名患者（所有适应症合计）。
卫材正在全球范围内进行一项III期临床研究（研究338），意在将该药用于治疗与林-戈（Lennox-Gastaut）综合征相关的癫痫发作。此外，卫材注射制剂的开发也在进行中。
3. 关于癫痫
癫痫在中国影响了大约900万人，在欧洲影响了600万人，在美国影响了340万人，在日本影响了100万人，在全世界影响了大约6000万人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AEDs1来控制其癫痫发作，这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。
癫痫大致按发作类型分类，部分性癫痫发作约占癫痫病例的60%，全面性癫痫约占40%。在部分性癫痫发作中，异常放电干扰发生在大脑的有限区域，并可能随后扩散到整个大脑，成为全面性癫痫发作(称为继发性全面性癫痫发作)。在全面性癫痫发作中，异常放电干扰发生在整个大脑，随后可能出现意识丧失或全身出现躯体症状。
1“癫痫和癫痫发作：研究带来的希望。癫痫是什么？” 国家神经疾病和中风研究所，2016年5月24日访问，
http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail_epilepsy.htm#230253109。
卫材用于治疗帕金森病的EQUFINA®片剂在韩国获得批准
卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“卫材”）近日宣布，卫材在韩子公司卫材株式（韩国）会社已获得韩国监管机构（食品和药品安全部）所授予的关于帕金森病治疗药物Equfina®（甲磺酸沙芬酰胺，以下简称“沙芬酰胺”）的上市许可，该药作为含左旋多巴药物的加用治疗，用于治疗伴剂末运动波动的原发性帕金森病患者。2019年7月已于韩国提交沙芬酰胺的上市许可申请，通过批准该申请，韩国成为除日本之外亚洲第一个授予沙芬酰胺上市许可的国家。
此次批准主要基于在海外国家（包括韩国在内）进行的双盲、安慰剂对照的III期研究（SETTLE研究），以评估沙芬酰胺作为添加治疗对接受左旋多巴治疗的伴运动波动的帕金森病患者24周口服给药的有效性和安全性，用量为每日一次。1
在SETTLE研究中，主要终点是自基线至24周治疗期的平均每日“开”期（抑制帕金森病症状的时间段）的变化。关于主要终点，沙芬酰胺的“开”期比安慰剂增加了0.96个小时（95% CI：0.56，1.37，p<0.001），显示“开”期显著延长并具有统计学意义。在服用沙芬酰胺的患者中，最常见的三种药物不良反应为异动症、恶心与嗜睡。
根据卫材与Meiji Seika Pharma Co., Ltd.（总部：东京，以下简称“Meiji”）于2017年3月签署的许可协议，卫材获得了沙芬酰胺在日本的独家销售权以及在亚洲的开发和销售权。Meiji于2019年9月在日本获得了沙芬酰胺的生产和销售许可，卫材于2019年11月在日本推出了沙芬酰胺。
在韩国，约有150,000名帕金森病患者。由于目前的药物无法充分控制症状，所以帕金森病的医疗需求尚未得到满足，因而需要新的治疗方案。这种疾病在韩国被认定为罕见的难治性疾病。
卫材为韩国患者提供Equifina作为帕金森病治疗的新选择，并将进一步满足日本和亚洲帕金森病患者及其家属的多样化需求，为提升其福祉做出贡献。
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[编者注]
1.关于Equfina（甲磺酸沙芬酰胺，以下简称“沙芬酰胺”）
沙芬酰胺是一种选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，其可减少分泌多巴胺的降解，有助于维持大脑中多巴胺的浓度。此外，沙芬酰胺可阻断钠离子通道并抑制谷氨酸释放，因此具有作为一种帕金森病新疗法的潜力，该疗法具有多巴胺能和非多巴胺能机制。
沙芬酰胺由Newron Pharmaceuticals S.p.A（总部：意大利，米兰，以下简称“Newron”）发现和开发。2011年，Newron与Meiji签订了许可协议，授予Meiji在日本和亚洲开发、制造和商业化该药物的专有权。根据卫材与Meiji之间签署的许可协议，卫材拥有在日本的独家销售权以及在亚洲*的开发和销售权。甲磺酸沙芬酰胺在欧洲、美国和澳大利亚等15个国家和地区以“Xadago”的名称销售，在加拿大以“Onstryv”的名称销售。
* 韩国、中国台湾、文莱、柬埔寨、老挝、马来西亚、菲律宾、印度尼西亚、泰国、越南、缅甸、新加坡、中国香港和中国澳门
2.关于临床III期研究（SETTLE研究）1
SETTLE研究是一项在国外进行的安慰剂对照、双盲和平行组III期临床研究。将每日服用一次的沙芬酰胺作为添加治疗对接受左旋多巴治疗的具有剂末现象的运动波动的帕金森病患者24周口服给药的有效性和安全性与安慰剂进行了比较。沙芬酰胺组从50mg开始给药，并在耐受时增加至100mg。主要终点是自基线至24周治疗期的平均每日“开”期（抑制帕金森病症状的时间段）的变化，并证实了沙芬酰胺优于安慰剂。关于主要终点，沙芬酰胺的“开”期比安慰剂增加了0.96个小时（95% CI：0.56，1.37，p <0.001），显示“开”期显著延长并具有统计学意义。在这项研究中，安慰剂的药物不良反应（ADR）发生率为27.6%，沙芬酰胺的药物不良反应发生率为28.5%。在服用沙芬酰胺的患者中，最常见的三种药物不良反应为异动症、恶心与嗜睡。
3.关于帕金森病
帕金森病是一种引起运动障碍的神经退行性疾病，症状包括肢体震颤、肌强直和步态障碍。这是由多巴胺神经系统退化导致多巴胺不足而引起的，多巴胺是大脑中的一种神经递质。据估计，韩国约有150,000名帕金森病患者（卫材内部估计）。亚洲约有300万名帕金森病患者，2日本约有200,000名帕金森病患者，3随着人口老龄化，患者数量正逐步增加。4左旋多巴通过补充脑内多巴胺而广泛用于治疗帕金森病。然而，随着疾病进展，左旋多巴的疗效持续时间会减少，在某些情况下，患者可能会出现剂末现象，即在下一次给药之前帕金森病症状再次出现。为防止剂末现象，因而采用与左旋多巴具有不同作用机制的药物联合治疗。
1 Schapira AH et al. Assessment of Safety and Efficacy of Safinamide as a Levodopa Adjunct in Patients With Parkinson Disease and Motor Fluctuations: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2017;74(2):216-224
2 E Ray Dorsey et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 Lancet Neurol.2018;17:939-53
3 Japanese Society of Neurology. Treatment and Management Guideline 2018 for Parkinson’s Disease
4 Japan Intractable Diseases Information Center: http://www.nanbyou.or.jp/
卫材在美国上市新药DAYVIGO™（LEMBOREXANT）CIV用于治疗成年人的失眠
卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，其美国子公司Eisai Inc.已于美国上市其内部研发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGO™（LEMBOREXANT）CIV用于治疗成年人的失眠，该病具体表现为入睡和/或维持睡眠障碍。
DAYVIGO是在卫材筑波研究实验室研发并由卫材内部研发的一种小分子化合物。其治疗失眠的作用机制是通过拮抗食欲素受体实现的1。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用1。阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）而发挥作用。
基于lemborexant包括对近2000名失眠成人患者进行的两个关键III期（SUNRISE 1和SUNRISE 2）2临床研究结果，DAYVIGO获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。
SUNRISE 1是一项为期一个月的随机、双盲、安慰剂和阳性对照的多中心、平行临床试验，受试者为符合DSM-5（精神疾病诊断与统计手册-第5版）失眠障碍诊断标准的55岁及以上的成年女性和65岁及以上的成年男性。主要疗效终点是通过夜间多导睡眠图（PSG）监测进行测量的持续睡眠潜伏期（LPS；定义为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。SUNRISE 1次要疗效终点是通过PSG进行测量的从基线到治疗结束（第29/30日）的睡眠效率（SEF）和入睡后觉醒时间（WASO）的平均变化。在SUNRISE 1中，与安慰剂比较，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标LPS方面显示出显著的统计学优势。与安慰剂和阳性对照药物相比，5mg和10mg DAYVIGO在SE和WASO方面具有统计学上的显著改善。
SUNRISE 2是一项长期（6个月）、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，研究受试者为18岁或以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。主要疗效终点是患者报告的主观入睡潜伏期（sSOL；定义为从受试者尝试入睡到入睡的估计分钟数）从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的次要疗效终点是睡眠维持指标患者报告的睡眠效率（sSEF定义为每次在床上睡眠的时间比例）和入睡后觉醒时间（sWASO定义为从入睡到觉醒的分钟数）从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的主要和次要疗效终点通过睡眠日记来评估。在SUNRISE 2中，与安慰剂比较，DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出统计学上显著的优势。在sSEF和sWASO方面也显示出统计学上的显著优势。1
两项研究的分析均表明，DAYVIGO不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。DAYVIGO是首个获得FDA批准的在关键研究中有12个月治疗安全性数据和6个月入睡和睡眠维持疗效数据的失眠药物。
在SUNRISE 1和SUNRISE 2研究中，最常见的不良反应（DAYVIGO治疗患者中报告率≥5%，和安慰剂组两倍以上）是昏睡（DAYVIGO 10mg，10%；DAYVIGO 5mg，7%；安慰剂，1%）。
在一项专门的安全性研究中（研究106）3，虽然5和10mg剂量的DAYVIGO对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但有些服用10mg DAYVIGO的受试者的驾驶能力受到损害。因对DAYVIGO的敏感性存在个体差异，仍应警示服用10mg剂量的患者次晨潜在的驾驶障碍风险。另一项专门的安全性研究中（研究108）4，评估了午夜安全性和对次晨姿势稳定性和记忆力的影响。在两项随机、安慰剂和阳性对照试验中，对于55岁及以上的健康受试者和失眠患者，评价了DAYVIGO对次日姿势稳定性和记忆的影响。DAYVIGO（5或10mg）与安慰剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。应提醒患者午夜姿势不稳以及注意力和记忆力受损的可能性。
DAYVIGO（5mg、10mg片剂）于2019年12月获得美国FDA批准，并于2020年4月被美国药品强制管理局（DEA）指定为附表IV类管制药。有酒精或药物滥用或成瘾病史的人，可能会增加DAYVIGO的滥用和成瘾的风险，因此应谨慎随访。卫材于2020年1月在日本获得了DAYVIGO作为失眠治疗药的生产和销售许可，并于2020年4月被列入日本的《国民健康保险药物价格表》，该药正准备在日本上市。卫材于2019年8月在加拿大提交了用于失眠治疗的新药申请。
失眠的特点是尽管有充足的睡眠时间，但依然入睡、睡眠维持困难或两者兼有5, 6。失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍之一，患病率很高。全世界约30%的成人有失眠症状7, 8，其中许多症状持续数月甚至数年之久。
随着DAYVIGO的上市，卫材致力于通过其对食欲素生物学的持续研发，去改善睡眠障碍患者的生活质量。
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[编者注]
1. 关于（lemborexant）
Lemborexant是卫材内部研发的小分子化合物，可与食欲素受体OX1R和OX2R（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）结合，是一种竞争性拮抗剂，对OX2R有较强的抑制作用。在失眠患者中，调节觉醒的食欲素信号系统可能无法正常发挥作用。
食欲素神经肽信号系统在觉醒中发挥作用。2阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。卫材正准备在日本上市DAYVIGO。卫材也于2019年8月提交了新药申请，寻求批准该药可在加拿大用于治疗失眠。
如欲了解更多DAYVIGO在美国的信息，包括重要安全性信息（ISI），请访问DAYVIGO网站（DAYVIGO.com）。
2. 关于睡眠觉醒障碍和失眠
睡眠-觉醒障碍包括失眠、不规则睡眠-觉醒节律障碍（ISWRD）、嗜睡以及与呼吸相关的睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠是最常见的，全世界约30%的成人有持续失眠症状。7,8 失眠障碍的特点是尽管有充足的睡眠时间，但仍然入睡、维持睡眠障碍或两者兼有。5,6
在美国，失眠障碍的诊断标准包括睡眠障碍是否会在社会、职业、教育、学术、行为或其他重要功能方面造成临床上显著的苦恼或损害，是否每周至少有三晚出现，以及是否持续至少三个月。
良好睡眠对身体健康至关重要9，研究表明最佳睡眠时间在7到8个小时之间。10睡眠不佳会引起一系列健康问题。5,12
女性患失眠的几率是男性的1.4倍。11老年人的失眠患病率也较高；衰老往往伴随着睡眠模式的改变，包括睡眠中断、频繁醒来和早醒，这会导致睡眠时间减少。12
3. 关于SUNRISE 1（304研究）2
SUNRISE 1是一项为期一个月的试验，受试者为符合DSM-5失眠障碍诊断标准的55岁及以上的成年女性患者和65岁及以上的成年男性患者。将患者随机分为安慰剂组（n=208）、DAYVIGO 5mg组（n=266）或10mg组（n=269）或阳性对照组（n=263），每晚服药一次。主要疗效终点是持续睡眠潜伏期（LPS：定义为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。次要疗效终点是睡眠效率（SEF）和入睡后觉醒时间（WASO）从基线到治疗结束（第29/30日）的平均变化。这些终点通过整夜多导睡眠图监测来测量。
4. 关于SUNRISE 2（303研究）2
SUNRISE 2是一项为期6个月的安慰剂对照治疗试验，具有6个月的平行分组延长期，受试者包括符合DSM-5失眠障碍标准的18岁或以上的成年患者。在研究中，将患者随机分为安慰剂组（n=325）、DAYVIGO 5mg组（n=323）或DAYVIGO 10mg组（n=323），每晚服药一次。主要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观入睡潜伏期（sSOL；从患者试图入睡到入睡的估计分钟数）的平均变化值。次要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观睡眠效率（sSEF：每次在床上入睡的时间比例）和入睡后觉醒时间（sWASO：从入睡到觉醒的分钟数）的平均变化值。这些终点通过睡眠日记来评估。
5. 关于106研究3
研究106是一项随机、双盲、安慰剂和阳性对照、四周期、交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价道路驾驶表现。志愿者（65岁及以上：24人，23-64岁：24人）连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量（2.5、5或10mg）中的两个剂量和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为阳性对照，仅在第一天和第八天给药，其间的六天进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2天上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9天上午）进行的道路驾驶试验期间横向位置标准差的变化。
在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95km/h恒定速度。
虽然5和10mg剂量的 lemborexant对成年或老年受试者次日早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但一些服用10mg lemborexant的受试者的驾驶能力受到损害。
6. 关于108研究4
研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。受试者在睡前接受单剂量安慰剂、5mg lemborexant、10mg lemborexant或阳性对照药物治疗。与安慰剂组相比，两种剂量的lemborexant组的身体摆动比率都有统计上的显著增加。次日，在床上躺了八个小时之后，与安慰剂相比，两种剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留效应均无统计学显著差异。
参考文献
1 Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
2 Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.
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4 Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
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12 Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.