Eisai Co., Ltd.（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“Eisai”）近日宣布，公司已与日本的四个研究组织（KAN Research Institute、日本国立国际医疗研究中心、长崎大学和横滨市立大学）就“开发预防新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）恶化的治疗药物”（授权号：20fk0108255）签订了一份联合研究协议，这是以Eisai为代表研究组织的研究项目之一。该联合研究项目在日本医疗研究开发机构（AMED）2020财政年度促进新发和重新出现的传染性疾病创新治疗研究和开发业务“开发用于新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）的治疗药物”项目的第二次公募中被采纳。
在该项合作研究中，将构建SARS-CoV-2感染的非临床动物模型。此外，将对Eisai发现的TLR（Toll样受体）4拮抗剂Eritoran和KAN Research Institute（Eisai的研究子公司）发现的抗FKN（fractalkine）抗体E6011进行评估。同时，该项目将促进使用来源于SARS-CoV-2感染患者的临床样本进行生物标志物研究。该项合作研究旨在阐明基于SARS-CoV-2感染的COVID-19恶化机制，并开发预防COVID-19恶化的药物。
FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的世界首个人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合4。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化5。
1 KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502 2 P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034 3 C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506 4 Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357 5 H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520
东京大学和卫材宣布针对靶向蛋白质降解技术开发和新药研发的研究合作
设立社会合作项目“发现蛋白质降解药物”
东京大学（校长：Makoto Gonokami，“东京大学”）与卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，已创建一个针对靶向蛋白质降解技术开发和新药研发的合作项目，并设立社会合作项目“发现蛋白质降解药物”。研究时间跨度为五年，从2020年10月1日到2025年9月30日。
社会合作课程是根据私营组织的资金而设立和运行的课程，这些私营组织致力于与东京大学针对共同关注公共问题展开研究合作。
在东京大学研究生院药学院，将开设“发现蛋白质降解药物”课程。国家健康科学研究所分子靶标和基因治疗产品部前主任Mikihiko Naito博士被任命为该项目的项目教授，并将领导包括SNIPER在内的蛋白质降解技术的研究。这项研究将结合研究生院进行的世界上最先进的泛素蛋白酶体研究与卫材培养的药物发现知识，以便开发针对药物靶向蛋白质的新蛋白质降解技术，并促进基于该技术的药物发现研究。此外，通过这项研究，该课程还将教育和培养该研究领域的下一代领导人。
靶向蛋白质降解是一系列技术，其中精确设计的化合物迫使靶蛋白质接近E3泛素连接酶，并应用泛素蛋白酶体系统来诱导靶蛋白质降解。该技术不仅为常规靶标（如特异性酶和受体），还为迄今为止难以发现药物的疾病相关蛋白质提供一种药物制备方法。通过这项技术开发和药物发现，东京大学和卫材的目的是为先前治疗选择有限的患者提供新治疗选择。
[编辑注释]
SNIPER（特异性和非遗传性IAP-依赖性蛋白质擦除器）是一种利用泛素蛋白酶体系统降解靶蛋白质的化合物。该化合物是一种“混合化合物”，并由一个与靶蛋白质结合的部分和一个通过合适的连接键与E3泛素连接酶（IAP）结合的部分组成。设计该化合物需要先进的药物化学和最新的结构生物学。当SNIPER化合物使靶蛋白质和E3泛素连接酶（IAP）接近时（下图中的步骤1），泛素作为蛋白质降解标签从E2泛素结合酶转移到靶蛋白质（2），用于蛋白酶体识别蛋白质及随后的降解（3）。
常规小分子抑制剂与靶酶的活性部分结合，并通过抑制其活性来表达药理活性。另一方面，由于SNIPER通过上述靶蛋白降解表现出药理特性，不仅预计其表现出与小分子抑制剂不同的药理活性；还预测其靶向不具酶活性的蛋白质。类似的技术包括PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和Degronimid。
泛素蛋白酶体系统是控制不需要的蛋白质降解的自然发生机制之一，并控制与生命保护相关的关键运动，包括细胞周期、转录调控和信号传递。当泛素作为蛋白质降解标签通过试剂（如E3泛素连接酶）连接到不需要的蛋白质上时，其标记该蛋白质，用于蛋白酶体识别及随后的降解。近年来，泛素蛋白酶体系统与人类主要疾病（包括癌症和神经退行性变）之间的关系日益明显。
产业界-学界-政府联合开发协议，旨在利用ERITORAN和E6011相关结论进行COVID-19药物研发，并启动非临床研究活动
在AMED公开招募的项目“开发用于新型冠状病毒感染（COVID-19）的治疗药物”中被采纳
Eisai Co., Ltd.（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“Eisai”）近日宣布，公司已与日本的四个研究组织（KAN Research Institute、日本国立国际医疗研究中心、长崎大学和横滨市立大学）就“开发预防新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）恶化的治疗药物”（授权号：20fk0108255）签订了一份联合研究协议，这是以Eisai为代表研究组织的研究项目之一。该联合研究项目在日本医疗研究开发机构（AMED）2020财政年度促进新发和重新出现的传染性疾病创新治疗研究和开发业务“开发用于新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）的治疗药物”项目的第二次公募中被采纳。
在因SARS-CoV-2感染而出现COVID-19的患者中，已报告出现例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和随后出现的多器官衰竭等重症病例。研究人员假定血管病的形成和加重以及细胞因子风暴*参与了疾病恶化过程，但目前尚未完全了解基于SARS-CoV-2感染的恶化机制。
在该项合作研究中，将构建SARS-CoV-2感染的非临床动物模型。此外，将对Eisai发现的TLR（Toll样受体）4拮抗剂Eritoran和KAN Research Institute（Eisai的研究子公司）发现的抗FKN（fractalkine）抗体E6011进行评估。同时，该项目将促进使用来源于SARS-CoV-2感染患者的临床样本进行生物标志物研究。该项合作研究旨在阐明基于SARS-CoV-2感染的COVID-19恶化机制，并开发预防COVID-19恶化的药物。
在抗击COVID-19蔓延的过程中，Eisai将基于关心人类健康（hhc）理念，继续在各国进行治疗药物开发、稳定药物供应并支持相关活动。
*细胞因子风暴：一种免疫失控状态，在这种状态下，发挥激活免疫应答作用的细胞因子的产生变得无法控制，进而释放出大量细胞因子。
[编者注]
1.TLR4和Eritoran（E5564）简介
TLR（Toll样受体）是先天免疫系统的受体，并可识别病原体的特定分子结构。研究认为，由TLR启动激活的先天免疫系统在消除病原体、引起炎症反应或抗病毒反应中起关键作用。TLR4是TLR（构成各种受体家族）家族中的一员，可被细菌释放的脂多糖等内毒素激活。Eritoran是Eisai公司内部通过天然产物有机合成技术发现并开发的TLR4拮抗剂。它是类脂A的结构类似物，类脂A是内毒素的活性药效成分。在14项临床研究（包括一项在重度脓毒症中进行的大型III期随机试验）中，既往观察到该抗结剂具有耐受良好的安全性特征。在小鼠流感病毒感染模型中，Eritoran具有抑制细胞因子产生和改善全身状况的作用1。预期可通过抑制TLR4的激活来抑制COVID-192，3引起的炎症和恶化；TLR4是引起细胞因子风暴的各种细胞因子基因表达信号传递的最上游。
在中度COVID-19住院患者的国际试验REMAP-COVID中，已选择Eritoran作为候选治疗药物。
2.FKN和E6011简介
FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的世界首个人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合4。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化5。
1 KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502
2 P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034
3 C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506
4 Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357
5 H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520
卫材和生化学就骨关节炎治疗剂SI-613在韩国的联合上市签订协议
卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，下称“卫材”）和生化学工业株式会社（总部：东京，总裁：水谷建，“生化学”）近日宣布，两家公司已就生化学首创的骨关节炎治疗剂SI-613（双氯芬酸结合透明质酸钠）在韩国的联合上市签订协议。这是自卫材和生化学于2020年4月1日就SI-613在中国的共同开发和联合上市签署协议以来，缔结联合上市协议的第二个国家。
根据该协议，Eisai Korea Inc.（卫材子公司）将获得SI-613在韩国的独家上市权，并申请其制造和上市许可。获批后，生化学将向卫材供应产品，而卫材将负责分销。卫材将向生化学支付预付款，并达到销售里程碑。
骨关节炎是一种由老化和其他因素导致的关节软骨损伤引起的疾病，引发炎症和疼痛，从而导致生活质量（QOL）下降。膝骨关节炎是其疾病中最常见的病例之一，韩国膝骨关节炎患者的人数估计约为320万。*1预计随着人口老龄化，该数字将继续增加。
SI-613是由生化学利用其专有药物结合技术将透明质酸和双氯芬酸（一种抗炎药物）化学结合而成的双氯芬酸结合透明质酸钠。这种物质具有双氯芬酸的止痛和抗炎作用，除透明质酸钠的关节功能改善作用外，还旨在通过释药系统*3起到缓释作用*2。因此，预计SI-613可快速且持续减轻与骨关节炎相关的疼痛和炎症。
根据该协议，卫材旨在通过利用其韩国业务获得的知识和网络，满足膝骨关节炎患者未得到满足的医疗需求。生化学将通过利用卫材的韩国业务基地，寻求在韩国实现SI-613价值的最大化。
两家公司将通过SI-613的商业化，在韩国提供治疗膝骨关节炎的新治疗方案，以促进改善患者的QOL。
<编辑注释>
1. 关于SI-613
SI-613是由生化学利用其独有的药物结合技术，将透明质酸和双氯芬酸（一种抗炎药物）化学结合而成的双氯芬酸结合透明质酸钠。这种物质具有双氯芬酸的止痛和抗炎作用，除透明质酸钠的关节功能改善作用外，还旨在通过释药系统*3起到缓释作用*2。预计SI-613可快速且持续减轻与骨关节炎（如膝关节）相关的疼痛和炎症。另外，由于通过注射将其直接给药至关节腔中，认为双氯芬酸全身暴露量和引起全身药物不良反应的风险低。
2020年1月6日，生化学提交一份新药申请（下称“NDA”），申请批准在日本制造和上市SI-613以治疗骨关节炎（膝关节、髋关节和踝关节）。卫材和生化学于2020年4月1日就SI-613在中国的共同开发和上市联盟签署协议。
2. 关于卫材株式会社
卫材株式会社将企业使命定义为“我们将患者及家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，即为关心人类健康（hhc）理念。遍布全球的研发机构、生产基地和营销附属公司总共拥有近10,000名员工。我们努力实践hhc理念，通过提供创新产品满足待满足的医疗需求，特别是在肿瘤学和神经学领域。作为一家全球制药公司，我们的使命是通过与主要利益相关方合作，改善发展中国家和新兴国家的药品获取渠道，从而使世界各地的患者受益。
欲了解更多有关卫材株式会社的信息，请访问https://www.eisai.com
3. 关于生化学工业株式会社
生化学工业株式会社是一家研发型制药公司，专注于糖科学作为专业领域。自1947年创立以来，生化学一直专注于糖科学的可能性，并在骨科疾患和眼科疾病领域开发原创且有益的药物产品和医疗器械。在独特业务模式（即专注于研发和制造，而无内部药品销售部门）下，生化学通过与在特定国家和产品领域具有优势的公司合作，在全球范围内将产品上市，为全世界人民的健康和充实的生活做出贡献。
欲了解更多有关生化学工业株式会社的信息，请访问https://www.seikagaku.co.jp/en/
参考文件：
*1: For the estimated data regarding the number of patients with knee osteoarthritis
· Vital Data – Korea Statistical Information Service, URL:http://kosis.kr/index/index.do
· Changes in the number of patients – Healthcare Bigdata Hub, URL:https://opendata.hira.or.kr/home.do
*2: Sustained release is a gradual release of the active pharmaceutical ingredients of a drug to achieve a sustained therapeutic effect.
*3: Drug delivery system (DDS) is a technology for the controlled release, targeting, and absorption improvement of drugs.