Eisai Co., Ltd.（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“Eisai”）近日宣布，公司已与日本的四个研究组织（KAN Research Institute、日本国立国际医疗研究中心、长崎大学和横滨市立大学）就“开发预防新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）恶化的治疗药物”（授权号：20fk0108255）签订了一份联合研究协议，这是以Eisai为代表研究组织的研究项目之一。该联合研究项目在日本医疗研究开发机构（AMED）2020财政年度促进新发和重新出现的传染性疾病创新治疗研究和开发业务“开发用于新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）的治疗药物”项目的第二次公募中被采纳。
在该项合作研究中，将构建SARS-CoV-2感染的非临床动物模型。此外，将对Eisai发现的TLR（Toll样受体）4拮抗剂Eritoran和KAN Research Institute（Eisai的研究子公司）发现的抗FKN（fractalkine）抗体E6011进行评估。同时，该项目将促进使用来源于SARS-CoV-2感染患者的临床样本进行生物标志物研究。该项合作研究旨在阐明基于SARS-CoV-2感染的COVID-19恶化机制，并开发预防COVID-19恶化的药物。
FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的世界首个人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合4。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化5。
1 KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502 2 P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034 3 C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506 4 Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357 5 H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520
抗癫痫药物FYCOMPA®单药治疗儿科部分性癫痫发作适应症的补充新药申请已在中国受理
卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，中国国家药品监督管理局已经受理其自主研发的抗癫痫药物（AED）Fycompa®（商品名：卫克泰®，通用名：吡仑帕奈）单药治疗4岁及以上患者的儿科部分性癫痫发作适应症的新药补充申请。
关于单药治疗部分性癫痫发作的申报资料是基于多项全球联合治疗临床研究（研究304、305、306和335）中评估单药治疗的安全性和有效性的亚组分析，这些研究在美国、欧洲和中国的12岁及以上部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）患者中进行。此外，在日本和韩国的12岁至74岁未经治疗的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）患者中进行的一项III期临床研究（FREEDOM/研究342）的结果作为补充安全性和有效性数据提交。
关于儿科部分性癫痫发作患者的申报资料是基于一项Fycompa III期临床研究（研究311）的结果，该研究在全球范围内使用Fycompa对部分性癫痫发作或原发性全面强直阵挛发作性癫痫控制不佳的儿科患者（年龄4至12岁以下）进行辅助治疗。
据估计，在中国大约有900万癫痫患者，尽管任何年龄均可能发病，但最常见的是18岁及以下儿童和青少年以及老年人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AEDs1来控制其癫痫发作，这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。
Fycompa是由卫材筑波研究实验室研发的一种新型抗癫痫药物，每日服用一次。该药物是一种高选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，通过靶向突触后膜上AMPA受体处的谷氨酸盐活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。Fycompa已在中国获批作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）的辅助治疗。
卫材认为包括癫痫在内的神经学是一个重点治疗领域。随着关于Fycompa的补充申请在中国获得受理，卫材继续追寻其使命，为全世界更多的癫痫患者提供有效的癫痫治疗方法。卫材致力于满足癫痫患者及其家人的各种需求，并为其提供更多福利。
媒体咨询：
卫材株式会社
公共关系部
+81-(0)3-3817-5120
[编者注]
1.关于Fycompa（通用名：吡仑帕奈）
Fycompa是由卫材独家研发的一种新型抗癫痫药物。癫痫发作是由神经递质谷氨酸介导的，该药物是一种高选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，通过靶向突触后膜上AMPA受体处的谷氨酸盐活性，减少与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。Fycompa制剂现已上市销售，每日一次，睡前口服。日本已批准片剂和细颗粒制剂。该药的口服混悬剂和片剂已在美国和欧洲获得批准。
目前，Fycompa已在70多个国家和地区，包括日本、美国、中国、以及欧洲和亚洲的其他国家，作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的辅助治疗。此外，Fycompa已被美国、日本、欧洲和亚洲等65多个国家批准作为12岁及以上癫痫患者的原发性全面强直阵挛发作性癫痫的辅助治疗。在日本和美国，Fycompa获批用于单药治疗和辅助治疗4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)。迄今为止，Fycompa已被广泛应用于治疗全球超过300,000名患者（所有适应症合计）。卫材正在全球范围内进行一项III期临床研究（研究338），意在将该药用于治疗与林-戈（Lennox-Gastaut）综合征相关的癫痫发作。此外，卫材注射制剂的开发也在进行中。
2.关于在中国提交的Fycompa单药治疗部分性癫痫发作的追加申报资料所依据的III期临床研究
中国Fycompa单药治疗的额外申报资料是基于在日本、中国和韩国进行的III期临床研究（研究3352）的结果，以及在全球（包括美国、欧洲和中国）进行的三项III期临床研究（研究3043、3054和3065）的结果。
研究335主要评价Fycompa在亚洲地区患者中的有效性和安全性。此外，研究304和305包括三个组（安慰剂、Fycompa 8mg和12mg），并将评价扩展的剂量范围。研究306的关键目标是确定最小有效剂量，包括四个治疗组（安慰剂组、Fycompa 2mg、4mg和8mg组）。
这些研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，受试者为诊断为部分性癫痫发作的12岁及以上患者，接受1至最多3种抗癫痫药物。研究335的主要终点是癫痫发作频率的百分比变化。欧洲获批的研究304、305和306的主要终点是50%缓解率（与随机化前相比，癫痫发作频率降低50%或以上的患者百分比），而在美国获批的主要终点是癫痫发作频率的百分比变化。具体来说，结果表明：
1) 研究335
2) 研究304
3) 研究305
4) 研究306
3.关于FREEDOM（研究342）6
FREEDOM（研究342）是一项在日本和韩国开展的评价Fycompa单药治疗对12-74岁未经治疗的部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身性癫痫发作患者的有效性和安全性的非对照、开放性、III期临床研究。睡前口服最多4 mg Fycompa，每日一次（如果发生惊厥发作，可上调至8 mg）。本研究包含一个治疗期和一个延长期，其中治疗期包括6周的滴定期和26周的维持期（如果从4 mg剂量上调至8 mg，则滴定期为4周，维持期为26周）。在本研究中，89例患者接受Fycompa单药治疗，其中73例接受4 mg剂量的患者在治疗期间未出现癫痫发作，该比例超过了有效性标准*，符合主要终点。此外，中期结果表明，接受4 mg和8 mg的患者的合并比例也超过了有效性标准。本研究中观察到的最常见不良事件（发生率≥10%）为头晕、嗜睡、鼻咽炎和头痛，这与Fycompa迄今为止的安全性特征一致。
*本研究中73例可评价患者的有效性标准为52.1%或更高比例的患者达到无癫痫发作，该标准主要是根据其他AED单药治疗研究的结果设定。
4.关于研究3117
研究311是一项全球性（美国、欧洲、日本、韩国）开放性III期临床研究，评估Fycompa口服混悬液作为辅助治疗药物给药时用于180名4岁至12岁以下部分性癫痫发作或原发性全身强直阵挛性癫痫发作控制不佳的儿童癫痫患者的安全性、耐受性和暴露疗效关系。这项研究包含一个治疗期（包括长达11周的滴定期和长达12周的维持期）以及一个延长期。在这项研究中，每日睡前口服一次2~16mg Fycompa。主要终点是安全性和耐受性。疗效与对12岁及以上患者观察到的相似。在这项研究中观察到的最常见的不良事件（发生率为10%或更高）是嗜睡、鼻咽炎、发热、呕吐、头晕、流行性感冒、以及易怒，这与迄今为止Fycompa的安全特性一致。
5.关于癫痫
癫痫在中国影响了大约900万人，在日本影响了大约100万人，在美国影响了大约340万人，在欧洲影响了大约600万人，在全世界影响了大约6000万人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AEDs1来控制其癫痫发作，这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。
癫痫大致按发作类型分类，部分性癫痫发作约占癫痫病例的60%，全身性癫痫发作约占40%。在部分性癫痫发作中，异常放电干扰发生在大脑的有限区域，并可能随后扩散到整个大脑，成为全身性癫痫发作(称为继发性全身性癫痫发作)。在全身性癫痫发作中，异常放电干扰发生在整个大脑，随后可能出现意识丧失或全身出现躯体症状。
1 “癫痫和癫痫发作：研究期望。什么是癫痫?”国立神经病学与中风研究所，2016年5月24日访问，http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail epilepsy.htm#230253109
2 Nishida T, et al. 吡仑帕奈辅助治疗部分性癫痫发作：亚太地区随机化III期研究。 Acta Neurol Scand. 2018年；第137期，第392-399页。
3 French JA, et al. 吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作：随机化III期研究304。Neurology. 2012年；第79期，第589-596页。
4 French JA, et al. 评估吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作患者：全球随机化III期研究305的结果。Epilepsia. 2013年；第54期，第117-125页。
5 Krauss GL, et al. 随机化III期研究306：吡仑帕奈辅助治疗难治性部分性癫痫发作。Neurology. 2012年；第78期，第1408-1415页。
6 Yamamoto, Takamichi et al. 吡仑帕奈单药治疗新诊断的局灶性癫痫发作或缓解期后的癫痫复发的有效性和安全性：开放性研究342（FREEDOM研究）。Epilepsia. 2020年；第5期，第274-284页。.
7 Fogarasi, Andras et al. 开放性研究-旨在研究辅助治疗药物吡仑帕奈用于儿童（4岁至<12岁）局灶性癫痫发作或全身强直阵挛性癫痫发作的安全性和有效性。Epilepsia. 2020年；第61期，第125-137页。
东京大学和卫材宣布针对靶向蛋白质降解技术开发和新药研发的研究合作
设立社会合作项目“发现蛋白质降解药物”
东京大学（校长：Makoto Gonokami，“东京大学”）与卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，已创建一个针对靶向蛋白质降解技术开发和新药研发的合作项目，并设立社会合作项目“发现蛋白质降解药物”。研究时间跨度为五年，从2020年10月1日到2025年9月30日。
社会合作课程是根据私营组织的资金而设立和运行的课程，这些私营组织致力于与东京大学针对共同关注公共问题展开研究合作。
在东京大学研究生院药学院，将开设“发现蛋白质降解药物”课程。国家健康科学研究所分子靶标和基因治疗产品部前主任Mikihiko Naito博士被任命为该项目的项目教授，并将领导包括SNIPER在内的蛋白质降解技术的研究。这项研究将结合研究生院进行的世界上最先进的泛素蛋白酶体研究与卫材培养的药物发现知识，以便开发针对药物靶向蛋白质的新蛋白质降解技术，并促进基于该技术的药物发现研究。此外，通过这项研究，该课程还将教育和培养该研究领域的下一代领导人。
靶向蛋白质降解是一系列技术，其中精确设计的化合物迫使靶蛋白质接近E3泛素连接酶，并应用泛素蛋白酶体系统来诱导靶蛋白质降解。该技术不仅为常规靶标（如特异性酶和受体），还为迄今为止难以发现药物的疾病相关蛋白质提供一种药物制备方法。通过这项技术开发和药物发现，东京大学和卫材的目的是为先前治疗选择有限的患者提供新治疗选择。
[编辑注释]
SNIPER（特异性和非遗传性IAP-依赖性蛋白质擦除器）是一种利用泛素蛋白酶体系统降解靶蛋白质的化合物。该化合物是一种“混合化合物”，并由一个与靶蛋白质结合的部分和一个通过合适的连接键与E3泛素连接酶（IAP）结合的部分组成。设计该化合物需要先进的药物化学和最新的结构生物学。当SNIPER化合物使靶蛋白质和E3泛素连接酶（IAP）接近时（下图中的步骤1），泛素作为蛋白质降解标签从E2泛素结合酶转移到靶蛋白质（2），用于蛋白酶体识别蛋白质及随后的降解（3）。
常规小分子抑制剂与靶酶的活性部分结合，并通过抑制其活性来表达药理活性。另一方面，由于SNIPER通过上述靶蛋白降解表现出药理特性，不仅预计其表现出与小分子抑制剂不同的药理活性；还预测其靶向不具酶活性的蛋白质。类似的技术包括PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和Degronimid。
泛素蛋白酶体系统是控制不需要的蛋白质降解的自然发生机制之一，并控制与生命保护相关的关键运动，包括细胞周期、转录调控和信号传递。当泛素作为蛋白质降解标签通过试剂（如E3泛素连接酶）连接到不需要的蛋白质上时，其标记该蛋白质，用于蛋白酶体识别及随后的降解。近年来，泛素蛋白酶体系统与人类主要疾病（包括癌症和神经退行性变）之间的关系日益明显。
产业界-学界-政府联合开发协议，旨在利用ERITORAN和E6011相关结论进行COVID-19药物研发，并启动非临床研究活动
在AMED公开招募的项目“开发用于新型冠状病毒感染（COVID-19）的治疗药物”中被采纳
Eisai Co., Ltd.（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“Eisai”）近日宣布，公司已与日本的四个研究组织（KAN Research Institute、日本国立国际医疗研究中心、长崎大学和横滨市立大学）就“开发预防新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）恶化的治疗药物”（授权号：20fk0108255）签订了一份联合研究协议，这是以Eisai为代表研究组织的研究项目之一。该联合研究项目在日本医疗研究开发机构（AMED）2020财政年度促进新发和重新出现的传染性疾病创新治疗研究和开发业务“开发用于新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）的治疗药物”项目的第二次公募中被采纳。
在因SARS-CoV-2感染而出现COVID-19的患者中，已报告出现例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和随后出现的多器官衰竭等重症病例。研究人员假定血管病的形成和加重以及细胞因子风暴*参与了疾病恶化过程，但目前尚未完全了解基于SARS-CoV-2感染的恶化机制。
在该项合作研究中，将构建SARS-CoV-2感染的非临床动物模型。此外，将对Eisai发现的TLR（Toll样受体）4拮抗剂Eritoran和KAN Research Institute（Eisai的研究子公司）发现的抗FKN（fractalkine）抗体E6011进行评估。同时，该项目将促进使用来源于SARS-CoV-2感染患者的临床样本进行生物标志物研究。该项合作研究旨在阐明基于SARS-CoV-2感染的COVID-19恶化机制，并开发预防COVID-19恶化的药物。
在抗击COVID-19蔓延的过程中，Eisai将基于关心人类健康（hhc）理念，继续在各国进行治疗药物开发、稳定药物供应并支持相关活动。
*细胞因子风暴：一种免疫失控状态，在这种状态下，发挥激活免疫应答作用的细胞因子的产生变得无法控制，进而释放出大量细胞因子。
[编者注]
1.TLR4和Eritoran（E5564）简介
TLR（Toll样受体）是先天免疫系统的受体，并可识别病原体的特定分子结构。研究认为，由TLR启动激活的先天免疫系统在消除病原体、引起炎症反应或抗病毒反应中起关键作用。TLR4是TLR（构成各种受体家族）家族中的一员，可被细菌释放的脂多糖等内毒素激活。Eritoran是Eisai公司内部通过天然产物有机合成技术发现并开发的TLR4拮抗剂。它是类脂A的结构类似物，类脂A是内毒素的活性药效成分。在14项临床研究（包括一项在重度脓毒症中进行的大型III期随机试验）中，既往观察到该抗结剂具有耐受良好的安全性特征。在小鼠流感病毒感染模型中，Eritoran具有抑制细胞因子产生和改善全身状况的作用1。预期可通过抑制TLR4的激活来抑制COVID-192，3引起的炎症和恶化；TLR4是引起细胞因子风暴的各种细胞因子基因表达信号传递的最上游。
在中度COVID-19住院患者的国际试验REMAP-COVID中，已选择Eritoran作为候选治疗药物。
2.FKN和E6011简介
FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的世界首个人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合4。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化5。
1 KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502
2 P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034
3 C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506
4 Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357
5 H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520