2021年ASCO年会公布了关键性III期CLEAR/KEYNOTE-581试验关于乐卫玛®（仑伐替尼）联合可瑞达®（帕博利珠单抗）对比舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的最新数据

根据三种HRQoL量表测量的患者报告结局，对健康相关生活质量（HRQoL）进行评价的新分析结果

 

东京和新泽西州肯尼沃思，卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，“卫材”）联合MSD近日宣布了关键性III期CLEAR试验（研究307）/KEYNOTE-581试验最新研究数据，该试验对乐卫玛（卫材研发的口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂）联合可瑞达（MSD开发的抗PD-1疗法）以及乐卫玛联合依维莫司对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗进行了研究和评价。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（摘要编号4502）的口头摘要会议上公布了基于患者报告结局评价健康相关生活质量（HRQoL）的新分析结果。CLEAR/KEYTNOTE-581的数据最初在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布，并发表于《新英格兰医学杂志》，该试验的数据目前正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）的审查。

“这项新分析扩展了我们对CLEAR/KEYNOTE-581试验在晚期肾细胞癌患者治疗中观察到的结果的理解。”纪念斯隆-凯特琳癌症中心泌尿生殖系统肿瘤学服务部肾癌科主任Robert Motzer博士表示，“这些附加数据表明，与舒尼替尼相比，接受乐卫玛+可瑞达治疗的患者的特定健康相关生活质量指标获得了改善，支持该联合用药作为患者新的潜在一线治疗选择。”

“我们看到越来越多的患者被诊断为晚期肾细胞癌，因此一直致力于改善这种难治性疾病患者的结局，”MSD研究实验室肿瘤临床研究副总裁Gregory Lubiniecki博士谈到，“这项新分析基于CLEAR/KEYNOTE-581试验的早期发现，进一步支持可瑞达联合乐卫玛在患者一线治疗中的潜在应用。”

“该分析解决了治疗晚期肾细胞癌患者的医务人员关注的问题，并强化了乐卫玛+可瑞达联合用药作为该疾病患者的潜在新治疗选择。”卫材肿瘤业务组首席医学创新官和首席发现官Takashi Owa博士表示，“这些结果反映了卫材和MSD共同致力于不懈进行彻底的科学研究，竭力改善癌症治疗方法。”

 

CLEAR/KEYNOTE-581中健康相关生活质量（HRQoL）分析的数据

在CLEAR/KEYNOTE-581试验HRQoL评分的次要终点分析中，评价了乐卫玛+可瑞达和乐卫玛+依维莫司与舒尼替尼相比，对晚期RCC患者HRQoL的影响。该评价使用的患者报告结局基于三种HRQoL和症状量表，即癌症治疗功能评估肾脏症状指数——疾病相关症状（FKSI-DRS）、欧洲癌症研究与治疗组织癌症患者生活质量问卷——核心30（EORTC QLQ-C30）和欧洲生活质量5维3级健康问卷（EuroQoL EQ-5D-3L）。除非另有说明，否则HRQoL分析均基于接受至少一次研究给药的随机分组患者的数据。未使用多重检验或估计值的校正；p值（双侧）和置信区间（CI）为标示值和描述性。通过混合模型分析，评估较基线的纵向变化。计算了较基线的最小二乘均值差异（LSMD）和95% CI。使用至首次恶化时间（TTD，随机化至首次恶化事件之间的周数）和至确定性恶化的时间（TUDD，随机化至最早恶化事件 [后续恢复未超过恶化阈值或无后续HRQoL评估数据] 之间的周数），评估至恶化时间（基于HRQoL的变化和疾病相关症状评分≥有意义阈值）。使用Kaplan-Meier法、分层对数秩检验和Cox模型，计算并比较所有至恶化时间。

根据QLQ-C30的测量结果，在平均随访时间（第46周），在18项HRQoL和疾病相关症状评分中，乐卫玛+可瑞达组14项评分的较基线变化与舒尼替尼组相似，以下指标的HRQoL和疾病相关症状评分优于舒尼替尼组（LSMD [95% CI]）：生理机能（3.01 [0.48，5.54]）、疲乏（-2.80 [-5.52，-0.08]）、呼吸困难（-2.79 [-5.33，-0.25]）和便秘（-2.19 [-4.19，-0.18]）。在平均随访时间（第46周），在18项HRQoL和疾病相关症状评分中，乐卫玛+依维莫司组14项评分的较基线变化与舒尼替尼组相似，以下指标的HRQoL和疾病相关症状评分劣于舒尼替尼组（LSMD [95% CI]）：总体健康评分/QoL（-2.81 [-5.08，-0.54]）、疼痛（2.80 [0.11，5.49]）、食欲下降（4.23 [1.34，7.13]）和腹泻（5.26 [2.61，7.91]）。

在18项HRQoL和疾病相关症状评分中，乐卫玛+可瑞达组14项评分的TTD与舒尼替尼组相似，生理机能、呼吸困难、食欲下降和EQ-5D视觉模拟量表的TTD迟于舒尼替尼组。在18项HRQoL和疾病相关症状评分中，乐卫玛+可瑞达组16项评分的TUDD迟于舒尼替尼组，认知功能和经济困难的TUDD与舒尼替尼组相似。

Motzer博士为MSD和卫材提供咨询服务。

 

关于乐卫玛^®（仑伐替尼）胶囊

乐卫玛是由卫材发现并开发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常细胞功能外，乐卫玛还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗PD-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性T细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。与任一药物单独给药相比，仑伐替尼和依维莫司联合用药显示抗血管生成和抗肿瘤活性增加，表现为体外人内皮细胞增殖、管形成和VEGF信号减少，以及人肾细胞癌小鼠异种移植模型中肿瘤体积减小。

乐卫玛已在超过70个国家（包括美国、日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗。此外，乐卫玛已在超过70个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批用于不可切除肝细胞癌的单药治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），乐卫玛还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，乐卫玛以商品名Kisplyx^®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，乐卫玛也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批用于与可瑞达联合用药治疗在既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。乐卫玛在日本也被批准用于不可切除胸腺癌的单药治疗。

 

关于可瑞达^®（帕博利珠单抗）注射液，100 mg

可瑞达是一种抗PD-1治疗药物，通过提高人体免疫系统帮助监测和抗击肿瘤细胞的能力发挥作用。可瑞达是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，这种淋巴细胞可能对肿瘤细胞和健康细胞均有作用。

MSD目前正在进行行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有1400多项在多种癌症和治疗环境中研究可瑞达的试验。可瑞达临床项目旨在了解可瑞达在癌症中的作用以及可能预测患者从可瑞达治疗中获益可能性的因素，包括探索几种不同的生物标志物。

 

关于CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581

CLEAR/KEYNOTE-581试验是一项评价乐卫玛联合可瑞达或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一线治疗的III期、多中心、随机、开放性试验（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要终点是根据RECIST v1.1经独立审查评估的无进展生存期。次要终点包括总生存期、客观缓解率、HRQoL和安全性。共有1069例患者按1:1:1的比例随机接受乐卫玛（20 mg，口服，每日一次）联合可瑞达（200 mg，静脉注射，每三周一次，最多24个月）；乐卫玛（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，给药4周，随后停药两周）。治疗持续至研究者根据RECIST v1.1判断并由独立影像学审查委员会（IRC）确认的不可接受的毒性或疾病进展。如果患者临床稳定，且研究者认为患者可获得临床获益，则允许在RECIST定义的疾病进展后给予乐卫玛+可瑞达。可瑞达最长持续24个月；然而，乐卫玛可持续超过24个月。在基线时进行肿瘤状态评估，然后每8周评估一次。

 

关于肾细胞癌（RCC）^1,2,3,4,5,6

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过43.1万例，死亡人数超过17.9万例。在日本，2020年新诊断病例超过2.5万例，死亡病例超过8000例。据估计，2021年美国将有近7.6万例新诊断肾癌病例，死亡病例近1.4万例。肾细胞癌是迄今为止最常见的肾癌类型；每10例肾癌确诊病例中约有9例为肾细胞癌。肾细胞癌在男性中较常见，其发生率约为女性的两倍。大多数肾细胞癌病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的肾细胞癌患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性肾细胞癌接受初次手术治疗后发生转移。生存率高度依赖于诊断时的分期，转移性疾病患者的五年生存率为13%。

 

关于MSD和卫材的战略合作

2018年3月，卫材和MSD通过一家附属公司，就乐卫玛的全球共同开发和共同商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产乐卫玛并将其商业化。乐卫玛既可作为单药治疗，也可与可瑞达（MSD的抗PD-1治疗药物）联合用药。

除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价乐卫玛+可瑞达联合治疗的临床研究外，两家公司还通过LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。

 

卫材专注于癌症治疗

卫材专注于抗癌药物的研发，致力于肿瘤微环境（从现有的自主研发的化合物中得到了大量的经验和知识）以及驱动基因突变及异常剪接的因素（利用RNA剪切平台）等领域（Ricchi），在这些领域，还有很多患者的需求未得到真正的满足，卫材希望成为肿瘤学领域的领导者。卫材希望从这些Ricchi中发现具有新靶点、新作用机制并有望治愈癌症的创新药。

 

关于卫材

卫材是一家全球领先的研发型制药公司，总部位于日本，在全球约有10,000名员工。卫材将企业使命定义为“将患者及其家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，公司将这种使命称为关心人类健康（hhc）理念。卫材致力于在肿瘤学和神经病学等医疗需求高度未得到满足的治疗领域提供创新产品，努力实现公司的hhc理念。本着hhc的精神，卫材会进一步履行这一承诺，运用公司拥有的科学专业知识、临床能力和对患者的了解，发现并开发创新解决方案，帮助解决社会最棘手的未得到满足的需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。

有关卫材的更多信息，请访问www.eisai.com（适用于全球）、us.eisai.com（适用于美国）或www.eisai.eu（适用于欧洲、中东、非洲），也可通过Twitter（美国和全球）和LinkedIn（适用于美国）与我们联系。

 

¹ 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf .

² 世界卫生组织国际癌症研究机构，《日本简报》，Cancer Today，2020年。https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf .

³ 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》，https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html .

⁴ Thomas A. Z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。《美国泌尿外科杂志》，2016年9月；第196（3）期：第678-684页。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/pdf/nihms773463.pdf .

⁵ Shinder B et al. 晚期和转移性肾细胞癌的外科治疗：多学科方法 Frontiers in Oncology. 2017; 7: 107.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#__ffn_sectitle .

⁶ Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).《肾细胞癌流行病学》，世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页https://doi.org/10.14740/wjon1279 .