抗癌药LENVIMA®联合KEYTRUDA®新增晚期肾细胞癌适应症的日本申请
卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“卫材”）和MSD子公司MSD K.K.近日宣布，卫材已在日本提交了一项卫材自主研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂LENVIMA®（通用名：甲磺酸仑伐替尼）联合MSD研发的KEYTRUDA®（通用名：帕博利珠单抗）用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的申请。这是该联合疗法在日本提交的首次申请。
该申请基于晚期RCC患者一线治疗的III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的结果，该研究结果在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布，并同期发表于2021年2月的《新英格兰医学杂志》。在该试验中，LENVIMA+KEYTRUDA联合疗法与单用舒尼替尼相比，在主要终点无进展生存期（PFS）以及关键次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。LENVIMA+KEYTRUDA的安全性特征与既往研究报告的特征一致。
据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在日本，2020年新诊断病例超过25,000例，死亡病例超过8,000例2。RCC是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为RCC3。大多数RCC病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的RCC患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性RCC接受初次手术治疗后发生转移4,5。患者的生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期，存在转移的患者的五年生存率为12%，预后较差6。
自2018年10月以来，卫材和MSD一直在日本合作提供LENVIMA信息，并将共同努力，加速提高LENVIMA和KEYTRUDA对癌症患者的贡献。
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<编者注>
1.关于LENVIMA（通用名：甲磺酸仑伐替尼）
LENVIMA是由卫材发现并开发的一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常细胞功能外，LENVIMA还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET。在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗PD-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性T细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。目前，LENVIMA已在超过70个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于甲状腺癌的治疗，并在美国获批单药用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。此外，LENVIMA已在超过65个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于不可切除肝细胞癌的治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），LENVIMA还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，LENVIMA以商品名Kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，LENVIMA也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批与帕博利珠单抗联合用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。LENVIMA在日本也被批准用于不可切除胸腺癌的单药治疗。
2.关于KEYTRUDA（帕博利珠单抗）
KEYTRUDA是一种抗PD-1治疗药物，通过提高人体免疫系统检测和抗击肿瘤细胞的能力发挥作用。KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，这种淋巴细胞可能对肿瘤细胞和健康细胞均有作用。
MSD目前正在进行行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前有1400多项在多种癌症和治疗环境中研究KEYTRUDA的试验。KEYTRUDA临床项目旨在了解KEYTRUDA在癌症中的作用以及可以通过哪些因素来预测一名患者是否能从KEYTRUDA治疗中获益，包括探索几种不同的生物标志物。
在日本，KEYTRUDA已被批准用于治疗黑色素瘤、不可切除的晚期/复发性非小细胞肺癌、复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤、化疗后进展的不可根治性切除的尿路上皮癌、化疗后进展的晚期/复发性微卫星高度不稳定（MSI-High）实体瘤（仅限于难以接受标准治疗时使用）、不可根治性切除或转移性肾细胞癌、复发或远端转移性头颈部癌以及化疗后进展的PD-L1阳性不可根治性切除的晚期/复发性食管鳞状细胞癌。
3.关于肾细胞癌（RCC）
据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在日本，2020年新诊断病例超过25,000例，死亡病例超过8,000例2。据估计，仅在美国，2021年将有超过76,000例新诊断肾癌病例，死亡病例近14,000例3。RCC是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为RCC3。男性中RCC更常见，发生率约为女性的两倍3。大多数RCC病例是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。约30%的RCC患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性RCC接受初次手术治疗后发生转移4,5。患者的生存率高度依赖于诊断时的肿瘤分期，存在转移的患者的五年生存率为12%，预后较差6。
4.关于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）
CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一项评价LENVIMA联合KEYTRUDA或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期RCC患者的一线治疗的III期、多中心、随机、开放性试验（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的PFS。关键次要终点包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被随机分配至三个治疗组，分别接受LENVIMA（20 mg，口服，每日一次）联合KEYTRUDA（200 mg，静脉注射，每三周一次）；LENVIMA（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治疗4周，随后停药2周）。
对于独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的试验主要终点PFS，LENVIMA+KEYTRUDA组的疾病进展或死亡风险比舒尼替尼组降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS为23.9个月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治疗的患者的中位PFS为9.2个月（95% CI：6.0-11.0）。对于试验的关键次要终点，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，LENVIMA+KEYTRUDA组的死亡风险降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位随访27个月后，任一治疗组均未达到中位OS。接受LENVIMA+KEYTRUDA联合治疗的患者的ORR为71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全缓解（CR）率为16.1%，部分缓解（PR）率为54.9%，而接受舒尼替尼治疗的患者的ORR为36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率为4.2%，PR率为31.9%（相对风险=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受LENVIMA+KEYTRUDA联合治疗的患者的中位缓解持续时间（DOR）为25.8个月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治疗的患者的DOR为14.6个月（95% CI：9.4-16.7）。 在LENVIMA+KEYTRUDA组中，治疗相关不良事件（TRAE）导致18.5%的患者停用LENVIMA，25.0%的患者停用KEYTRUDA，9.7%的患者停用LENVIMA+KEYTRUDA。在舒尼替尼组中，TRAE导致10.0%的患者停用舒尼替尼。LENVIMA+KEYTRUDA组1.1%的患者和舒尼替尼组0.3%的患者发生了5级TRAE。LENVIMA+KEYTRUDA组71.6%的患者和舒尼替尼组58.8%的患者发生了≥3级TRAE。在LENVIMA+KEYTRUDA组中，至少20%的患者发生的最常见TRAE（任何级别）为腹泻（54.5%）、高血压（52.3%）、甲状腺功能减退症（42.6%）、食欲减退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼组中，至少20%的患者发生的最常见TRAE（任何级别）为腹泻（44.4%）、高血压（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足综合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和恶心（27.6%）。 5.关于卫材和MSD的战略合作 2018年3月，卫材和MSD通过一家附属公司，就LENVIMA的全球共同开发和商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产LENVIMA并将其商业化。LENVIMA既可作为单药治疗，也可与MSD的抗PD-1治疗药物KEYTRUDA联合用药。 除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价LENVIMA+KEYTRUDA联合治疗的临床研究外，两家公司还通过LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20余项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。 6.关于卫材株式会社 卫材是一家领先的全球研发制药公司，总部位于日本，在全球约有10,000名员工。卫材将企业使命定义为“将患者及其家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献”，公司将这种使命称为关心人类健康（hhc）理念。卫材致力于在肿瘤学和神经病学等医疗需求高度未得到满足的治疗领域提供创新产品，努力实现公司的hhc理念。本着hhc的精神，卫材会进一步履行这一承诺，运用公司拥有的科学专业知识、临床能力和对患者的了解，发现并开发创新解决方案，帮助解决社会最棘手的未得到满足的需求，包括被忽视的热带病和可持续发展目标。 有关卫材的更多信息，请访问www.eisai.com（适用于全球）、us.eisai.com（适用于美国）或www.eisai.eu（适用于欧洲、中东、非洲），也可通过Twitter（美国和全球）和LinkedIn（适用于美国）与我们联系。 1 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 世界卫生组织国际癌症研究机构，《日本简报》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf. 3 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html 4 Thomas A. Z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。美国泌尿外科杂志2016年9月；第196（3）期：第678-684页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 5 Shinder B et al. 晚期和转移性肾细胞癌的外科治疗：多学科方法Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/# ffn sectitle. 6 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P. (2020).肾细胞癌流行病学。世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页 https://doi.org/10.14740/wjon1279