欧洲药品管理局受理抗癌药仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法用于另外两种适应症（晚期肾细胞癌和晚期子宫内膜癌）的上市许可申请

卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，以下简称“卫材”）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）已确认受理卫材自主研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂甲磺酸仑伐替尼（产品名称：LENVIMA®/Kisplyx®，以下简称“仑伐替尼”）联合MSD研发的抗PD-1药物帕博利珠单抗（商品名：KEYTRUDA®）用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）和晚期子宫内膜癌（EC）的审评申请。

仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法用于治疗RCC适应症的申请是基于晚期RCC患者一线治疗的关键性III期CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）的结果，该研究结果在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上公布，并同期发表于2021年2月的《新英格兰医学杂志》。在该试验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法与单用舒尼替尼相比，在主要终点无进展生存期（PFS）以及关键次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。

此外，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法用于治疗EC适应症的申请是基于关键性III期研究309/KEYNOTE-775的结果（晚期子宫内膜癌患者在任何背景下接受过一种含铂化疗方案之后接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗），该研究结果于2021年3月在2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）女性癌症年会上发表。在该试验中，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法与化疗（医生选择的多柔比星或紫杉醇）相比，在主要终点PFS和OS以及次要终点ORR方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。

这些研究中仑伐替尼+帕博利珠单抗联合疗法的安全性特征与既往研究报告的特征大体一致。

据估计，2020年全球新诊断肾癌病例超过430,000例，有接近180,000人死于该疾病1。在欧洲，2020年新诊断病例超过138,000例，死亡病例超过54,000例1。RCC是目前最常见的肾癌类型；10例肾癌中约9例为RCC2。约30%的RCC患者在诊断时即已转移，多达40%的患者在因局限性RCC接受初次手术治疗后发生转移3,4。

据估计，2020年全球新诊断子宫体癌病例超过417,000例，有接近97,000人死于该疾病5。在欧洲，2020年新诊断病例超过130,000例，死亡病例超过29,000例5。EC是最常见的子宫体癌类型。认为90%以上的子宫体癌发生在子宫内膜6。

生存率因诊断分期不同而有很大差异，转移性RCC和转移性EC的五年生存率分别为12%和17%。两种疾病预后均较差。

2018年3月，卫材和MSD通过一家附属公司，针对仑伐替尼单药治疗以及与MSD的抗PD-1药物帕博利珠单抗联合用药的全球共同开发和商业化达成战略合作。

卫材将肿瘤领域定位为关键治疗领域，旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药。卫材致力于探索仑伐替尼的潜在临床益处，为进一步满足癌症患者及其家人和医疗保健提供者的多样化需求，并提高他们的福祉而做出努力。

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[编者注]

1.关于甲磺酸仑伐替尼（产品名称：LENVIMA/Kisplyx）

仑伐替尼是由卫材发现并开发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除正常细胞功能外，仑伐替尼还可抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET。

在同系小鼠肿瘤模型中，与任一药物单独给药相比，仑伐替尼联合抗PD-1单克隆抗体可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加活化的细胞毒性T细胞的数量，表现出更强的抗肿瘤活性。

目前，仑伐替尼已在超过70个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于甲状腺癌的治疗，并在美国获批单药用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。此外，仑伐替尼已在超过65个国家（包括日本、美国、中国、欧洲和亚洲的部分国家）获批单药用于不可切除肝细胞癌的治疗。在超过60个国家（包括美国、欧洲和亚洲的部分国家），仑伐替尼还被批准与依维莫司联合用药，用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的肾细胞癌患者。在欧洲，仑伐替尼以商品名Kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。同时，仑伐替尼也在超过10个国家（包括美国、加拿大和澳大利亚）获批与帕博利珠单抗联合用药用于治疗既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）子宫内膜癌患者。该适应症的持续批准取决于各项确证性试验中临床获益的验证和描述。Lenvima在日本也被批准单药用于不可切除胸腺癌的治疗。

2.关于CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）

CLEAR研究（研究307/KEYNOTE-581）是一项评价仑伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司对比舒尼替尼用于晚期RCC患者一线治疗的III期、多中心、随机、开放性试验（ClinicalTrials.gov，NCT02811861）。主要终点是由独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的PFS。关键次要终点包括OS、ORR和安全性。共有1069例患者被随机分配至三个治疗组，分别接受仑伐替尼（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射，每三周一次）；仑伐替尼（18 mg，口服，每日一次）联合依维莫司（5 mg，口服，每日一次）；或舒尼替尼（50 mg，口服，每日一次，治疗4周，随后停药2周）。

对于独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的试验主要终点PFS，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险比舒尼替尼组降低61%（HR=0.39 [95% CI：0.32-0.49]；p<0.001），中位PFS为23.9个月（95% CI：20.8-27.7），而接受舒尼替尼治疗的患者的中位PFS为9.2个月（95% CI：6.0-11.0）。对于试验的关键次要终点，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低34%（HR=0.66 [95% CI：0.49-0.88]；p=0.005）。中位随访27个月后，任一治疗组均未达到中位OS。接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的ORR为71.0%（95% CI：66.3-75.7），完全缓解（CR）率为16.1%，部分缓解（PR）率为54.9%，而接受舒尼替尼治疗的患者的ORR为36.1%（95% CI：31.2-41.1），CR率为4.2%，PR率为31.9%（相对风险=1.97 [95% CI：1.69-2.29]）。接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（DOR）为25.8个月（95% CI：22.1-27.9），而接受舒尼替尼治疗的患者的DOR为14.6个月（95% CI：9.4-16.7）。 在仑伐替尼+帕博利珠单抗组中，治疗相关不良事件（TRAE）导致18.5%的患者停用仑伐替尼，25.0%的患者停用帕博利珠单抗，9.7%的患者停用仑伐替尼+帕博利珠单抗。在舒尼替尼组中，TRAE导致10.0%的患者停用舒尼替尼。仑伐替尼+帕博利珠单抗组1.1%的患者和舒尼替尼组0.3%的患者发生了5级TRAE。仑伐替尼+帕博利珠单抗组71.6%的患者和舒尼替尼组58.8%的患者发生了≥3级TRAE。在仑伐替尼+帕博利珠单抗组中，至少20%的患者发生的最常见TRAE（任何级别）为腹泻（54.5%）、高血压（52.3%）、甲状腺功能减退症（42.6%）、食欲减退（34.9%）、疲乏（32.1%）和口腔黏膜炎（32.1%）。在舒尼替尼组中，至少20%的患者发生的最常见TRAE（任何级别）为腹泻（44.4%）、高血压（39.1%）、口腔黏膜炎（37.4%）、手足综合征（35.9%）、疲乏（32.1%）和恶心（27.6%）。 3.关于研究309/KEYNOTE-775 研究309/KEYNOTE-775是一项评价仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗用于既往在任何背景下接受过一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者的多中心、随机、开放性、III期试验（ClinicalTrials.gov，NCT03517449）。盲态独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的双重主要终点为PFS和OS。次要终点包括BICR根据RECIST v1.1选择的ORR以及安全性/耐受性。在入组的827例患者中，697例患者属于错配修复完整型（pMMR），130例患者属于错配修复缺陷型（dMMR）。患者以1:1的比例随机接受仑伐替尼（20 mg，口服，每日一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，静脉[IV]注射，每3周一次）治疗最长35个周期（约2年）；或医生选择的化疗药物（TPC）：多柔比星（60 mg/m2 IV，每3周1次，最大累积剂量为500 mg/m2）或紫杉醇（80 mg/m2 IV，每28天为一个周期 [连续3周每周一次紫杉醇给药，停药1周]）。 本研究在所有入组人群（pMMR和dMMR）和pMMR亚组中均达到双重主要终点PFS（BICR根据RECIST v1.1评估）和OS以及次要有效性终点ORR（BICR根据RECIST v1.1评估）。所有入组人群和pMMR亚组的中位随访时间均为11.4个月。在所有入组人群中观察到PFS出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼+帕博利珠单抗组（n=411）的疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56 [95% CI：0.47-0.66]；p<0.0001），中位PFS为7.2个月（95% CI：5.7-7.6；事件数=281），而接受TPC的患者（n=416）的中位PFS为3.8个月（95% CI：3.6-4.2；事件数=286）。此外，在所有入组人群中观察到OS出现具有统计学显著性和临床意义的改善，其中仑伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低38%（HR=0.62 [95% CI：0.51-0.75]；p<0.0001），中位OS为18.3个月（95% CI：15.2-20.5；事件数=188），而接受TPC的患者的中位OS为11.4个月（95% CI：10.5-12.9；事件数=245）。仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的既定安全性特征大体一致。 在所有入组人群中，接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要有效性终点ORR为31.9%（95% CI：27.4-36.6），CR率为6.6%，PR率为25.3%，接受TPC的患者的ORR为14.7%（95% CI：11.418.4），CR率为2.6%，PR率为12.0%（ORR与TPC组的差异为17.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月（范围：1.6-23.7），而接受TPC的患者为5.7个月（范围：0.0-24.2）。 所有入组人群和pMMR亚组的结果相似。在pMMR亚组中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60 [95% CI：0.50-0.72]；p<0.0001），中位PFS为6.6个月（95% CI：5.6-7.4；事件数=247），而接受TPC的患者的中位PFS为3.8个月（95% CI：3.6-5.0；事件数=238）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组的死亡风险降低32%（HR=0.68 [95% CI：0.56-0.84]；p=0.0001），中位OS为17.4个月（95% CI：14.2-19.9；事件数=165），而接受TPC的患者的中位OS为12.0个月（95% CI：10.8-13.3；事件数=203）。接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的次要终点ORR为30.3%（95% CI：25.5-35.5），CR率为5.2%，PR率为25.1%，而接受TPC的患者的ORR为15.1%（95% CI：11.5-19.3），CR率为2.6%，PR率为12.5%（ORR与TPC组的差异为15.2个百分点；p<0.0001）。对于缓解患者，接受仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的患者的中位DOR为9.2个月（范围：1.6-23.7），而接受TPC的患者的中位DOR为5.7个月（范围：0.0-24.2）。 在所有入组人群中，在仑伐替尼+帕博利珠单抗组（n=406）中，治疗中出现的不良事件（TEAE）（任何级别）导致30.8%的患者停用仑伐替尼，18.7%的患者停用帕博利珠单抗，14.0%的患者停用仑伐替尼+帕博利珠单抗。在TPC组中（n=388），TEAE（任何级别）导致8.0%的患者终止化疗。仑伐替尼+帕博利珠单抗组5.7%的患者和TPC组4.9%的患者发生了5级TEAE（任何原因）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组88.9%的患者和TPC组72.7%的患者发生了≥3级TEAE。在仑伐替尼+帕博利珠单抗组中，至少25%的患者发生的最常见TEAE（任何级别）为高血压（64.0%）、甲状腺功能减退症（57.4%）、腹泻（54.2%）、恶心（49.5%）、食欲减退（44.8%）、呕吐（36.7%）、体重减轻（34.0%）、疲乏（33.0%）、关节痛（30.5%）、蛋白尿（28.8%）、贫血（26.1%）、便秘（25.9%）和尿路感染（25.6%）。在TPC组中，至少25%的患者发生的最常见TEAE（任何级别）为贫血（48.7%）、恶心（46.1%）、中性粒细胞减少症（33.8%）、脱发（30.9%）和疲乏（27.6%）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位治疗持续时间为231天（范围：1-817），TPC组的中位治疗持续时间为104.5天（范围：1-785天）。 4.关于MSD和卫材的战略合作 2018年3月，卫材和MSD通过一家附属公司，就仑伐替尼的全球共同开发和商业化达成了战略合作。根据协议，两家公司将联合开发、生产仑伐替尼并将其商业化。仑伐替尼既可作为单药治疗，也可与MSD的抗PD-1治疗药物帕博利珠单抗联合用药。 除了在几种不同肿瘤类型中正在进行的评价仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的临床研究外，两家公司还通过LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）临床项目共同发起了新的临床研究来评价联合治疗，涉及20余项临床试验、14种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）。 5.卫材专注于癌症 卫材专注于抗癌药物的研发，致力于肿瘤微环境（从现有的自主研发的化合物中得到了大量的经验和知识，例如甲磺酸艾立布林[商品名：Halaven®]和仑伐替尼）以及驱动基因突变及异常剪接的因素（利用RNA剪切平台）等领域（Ricchi），在这些领域，还有很多患者的需求未得到真正的满足，卫材希望成为肿瘤学领域的领导者。卫材希望从这些Ricchi中发现具有新靶点、新作用机制并有望治愈癌症的创新药。 1 世界卫生组织国际癌症研究机构，《肾癌简报》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdf. 2 美国癌症协会，《有关肾癌的关键统计数据》 https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/key-statistics.html. 3 Thomas A. Z. et al. 转移瘤切除术在肾细胞癌伴肉瘤样分化患者中的作用：匹配对照分析。美国泌尿外科杂志 2016年9月；第196（3）期：第678-684页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5014677/. 4 Shinder B et al. 晚期和转移性肾细胞癌的手术治疗：多学科方法。 Frontiers in Oncology. 2017年；第7期：第107页。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5449498/#ffn sectitle. 5 世界卫生组织国际癌症研究机构，《子宫体癌简报》Cancer Today，2020年。 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/24-Corpus-uteri-fact-sheet.pdf. 6 美国癌症协会，Facts & Figures 2020 pdf： https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 7 Padala, S. A., Barsouk, A., Thandra, K. C., Saginala, K., Mohammed, A., Vakiti, A., Rawla, P., & Barsouk, A. (2020).肾细胞癌流行病学。世界肿瘤学杂志，第11（3）期，第79-87页 https://doi.org/10.14740/wjon1279. 8 美国癌症协会网站，访问日期：2021年2月1日： https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.