1 Funahashi Y et al ,甲磺酸艾立布林通过临床前人类乳腺癌模型中的血管重塑减少肿瘤微环境异常。癌症科学, 2014; 105, 1334-1342 2 Yoshida T et al.,艾立布林通过将表型从“上皮-间质转化”(EMT)逆转为“间质-上皮转化”(MET)状态,来抑制乳腺癌细胞的实验性转移。英国癌症杂志,2014; 110, 1497-1505 3 Cortes J et al.,转移性乳腺癌患者中艾立布林单药疗法与医生选择疗法的比较(EMBRACE):一项III期开放标签随机研究,柳叶刀 , 2011; 377, 914-23 4 Yuan P et al.,艾立布林与长春瑞滨在局部复发或转移性乳腺癌妇女中的比较:一项随机临床试验,欧洲癌症杂志,2019; 112, 57-65 5 Lei F et al.,中国乳腺癌。柳叶刀肿瘤学,2014; 15(7), e279–e289 6 Ferlay J, et al., (2018).全球癌症瞭望:今日癌症。法国里昂:国际癌症研究机构。https://gco.iarc.fr/today, 截至2020年1月10日
海藴生机守望同行,抗癌药“海乐卫”在中国上市
卫材株式会社(总部:东京,CEO:内藤晴夫,以下简称“卫材”)宣布,由卫材原研最新一代化疗药物海乐卫®已经进入中国市场(通用名:甲磺酸艾立布林)。
开场致辞,左起:徐兵河、邵志敏、岡田安史
海乐卫®是一种软海绵素类微管动力抑制剂,具有独特的结合特性。除了其具有抑制微管动力生长的作用机制之外,非临床研究还显示海乐卫®对肿瘤微环境具有独特的作用,例如:可增加肿瘤核心的血管重塑1促进上皮状态改变,降低乳腺癌细胞的迁移能力。2在一项III期临床研究(EMBRACE)中,针对762例先前接受了蒽环类和紫杉类治疗的晚期或复发性乳腺癌患者,采用了海乐卫®对照医生选择方案进行治疗,结果表明,海乐卫®组的总生存率更高。3海乐卫®组最常见的不良事件(发生率25%及以上)是乏力(疲乏)、中性粒细胞减少、脱发、周围神经病变、恶心和便秘。海乐卫®目前已得到全球70多个国家批准用于治疗乳腺癌,并在美国,欧洲和亚洲主要国家成为晚期乳腺癌治疗的标准方案。
启动仪式,左起:岡田安史、邵志敏、徐兵河、井池辉繁、冯艳辉
在中国,海乐卫®作为新药被批准用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者,根据研究3044的结果,这些患者之前至少接受过含蒽环与紫杉类的两种化疗方案,在这项针对530名局部复发或转移性乳腺癌患者的III期临床研究,与对照治疗长春瑞滨相比较,海乐卫®治疗组患者的无进展生存期获得显著延长,具有统计学意义。在本研究的海乐卫®组观察到的五个最常见的不良事件是白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和贫血。
会场照片
乳腺癌目前是中国女性最常见的癌症。近年来,中国乳腺癌新发患者数逐年增加,52018年估计有37,000例乳腺癌新增病例,其中超过100,000患者死于肿瘤相关因素。6
卫材将肿瘤领域定位为一个关键的治疗领域,旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药。乐卫玛®已于2018年11月在中国获批用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。*随着海乐卫®的获批,卫材将致力于进一步满足中国癌症患者及家属和医疗保健机构的多样化需求,并为提升患者福祉做出贡献。
*卫材和默沙东的中国公司“默沙东中国”一直在提供关于乐卫玛®在中国的信息。
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1.关于海乐卫®(通用名:甲磺酸艾立布林)
海乐卫®属于软海绵素类微管动力学抑制剂,具有全新的作用机制。从结构上来说,海乐卫®是一种简化的和合成生产的软海绵素B,这是一种从海洋冈田软海绵中分离出来的天然产物。海乐卫®被认为是通过抑制微管动力学的生长阶段来起作用的,这样可防止细胞分裂。海乐卫®除了具有抑制微管动力学生长的作用机制之外,非临床研究还显示其对肿瘤微环境具有独特的作用,例如:可增加肿瘤核心的血管灌注和通透性3,促进上皮状态改变,以及降低乳腺癌细胞的转移能力4等。
海乐卫®于2010年11月首次在美国获批用于转移性乳腺癌患者的治疗。海乐卫®目前已得到全球超过70个国家批准用于治疗乳腺癌,这些国家包括日本、中国以及欧洲、美洲和亚洲国家。此外,海乐卫®于2016年1月首次在美国获批作为软组织肉瘤的治疗方法,并在包括日本、欧洲和亚洲在内的60多个国家获得批准。而且,海乐卫®在美国和日本还被指定为软组织肉瘤的罕见病药物。
具体而言,海乐卫®已获批用于以下适应症。
在美国,用于治疗如下患者:
· 转移性乳腺癌患者,之前接受过至少两种化疗方案治疗转移性疾病。先前的治疗应该包括蒽环类药物和紫杉烷的辅助治疗或转移性治疗。
· 先前接受过含蒽环类药物疗法的不可切除或转移性脂肪肉瘤患者。
在日本,用于治疗如下患者:
· 不能手术或复发的乳腺癌患者
· 软组织肉瘤患者
在欧洲,用于治疗如下成人患者:
· 接受过含蒽环类药物的晚期疾病治疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者。先前的治疗应该包括蒽环类药物和紫杉烷的辅助治疗或转移治疗,除非患者不适合此类治疗。
· 不可切除的脂肪肉瘤患者,之前接受过含蒽环类药物的晚期或转移性疾病的治疗方案(除非不适合)。
1 Funahashi Y et al ,甲磺酸艾立布林通过临床前人类乳腺癌模型中的血管重塑减少肿瘤微环境异常。癌症科学, 2014; 105, 1334-1342
2 Yoshida T et al.,艾立布林通过将表型从“上皮-间质转化”(EMT)逆转为“间质-上皮转化”(MET)状态,来抑制乳腺癌细胞的实验性转移。英国癌症杂志,2014; 110, 1497-1505
3 Cortes J et al.,转移性乳腺癌患者中艾立布林单药疗法与医生选择疗法的比较(EMBRACE):一项III期开放标签随机研究,柳叶刀 , 2011; 377, 914-23
4 Yuan P et al.,艾立布林与长春瑞滨在局部复发或转移性乳腺癌妇女中的比较:一项随机临床试验,欧洲癌症杂志,2019; 112, 57-65
5 Lei F et al.,中国乳腺癌。柳叶刀肿瘤学,2014; 15(7), e279–e289
6 Ferlay J, et al., (2018).全球癌症瞭望:今日癌症。法国里昂:国际癌症研究机构。https://gco.iarc.fr/today, 截至2020年1月10日
用于加用治疗部分发作性癫痫的卫克泰®在中国上市
卫材株式会社(总部:东京,首席执行官:内藤晴夫,以下简称”卫材”)今天宣布,其已推出的原研抗癫痫药物(AED) 卫克泰®(英文名:Fycompa®,通用名:吡仑帕奈),用于加用治疗12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)。
在中国,估计约有900万癫痫患者,其中约60%的患者受部分性癫痫发作的影响。约40%的部分性癫痫发作的患者需要加用治疗1。由于约30%的癫痫患者无法用目前可用的AED2来控制其癫痫发作,这是一种医疗需求显著未满足的疾病。卫克泰于2018年9月提交并于2019年9月29日获得批准后,因其与现有疗法相比具有显著的临床优势而被国家医疗产品管理局指定为优先审评对象。
卫克泰是已批准的抗癫痫首创新药,是卫材的筑波研究实验室所发现的一种每日服用一次的药片。在美国和欧洲,一种新的口服混悬液制剂已获得批准并已上市。该药是一种高度选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂,通过靶向突触后膜上AMPA受体的谷氨酸盐活性,来减少与癫痫发作相关的神经元过度兴奋。
卫克泰已被全球超过65个国家批准,作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。另外,卫克泰已被全球超过60个国家批准,作为12岁及以上癫痫患者的原发性全面强直阵挛发作性癫痫的加用治疗。在美国,卫克泰也适用于4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的单药治疗和加用治疗。
卫材将包括癫痫在内的神经科学作为重点治疗领域。随着卫克泰在中国的上市,卫材致力于让世界各地更多癫痫患者实现“零发作”的目标。卫材致力于满足癫痫患者及其家人的各种需求,并为其提供更多福利。
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1. 关于卫克泰(吡仑帕奈)
吡仑帕奈是由卫材独家研发的一种首创抗癫痫药物。癫痫发作的机制之一是由神经递质谷氨酸介导的,而该药是一种高选择性、非竞争性的 AMPA 型受体拮抗剂,可通过靶向突触后细胞膜上AMPA受体处的谷氨酸活性,减少神经元的过度兴奋。吡仑帕奈片剂装已上市销售,每日一次,睡前口服。此外,该药的口服悬浮制剂已在美国和欧洲获准上市销售。
迄今为止,卫克泰已在全球用于治疗270,000多名患者的所有适应症。
目前,卫克泰已在超过65个国家和地区获得批准,包括美国、日本、欧洲和亚洲,作为12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。此外,卫克泰已被美国、日本、欧洲和亚洲等60多个国家批准,作为12岁及以上癫痫患者的原发性全身强直阵挛性癫痫发作的加用治疗。在美国,卫克泰也适用于4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的单药治疗和的加用治疗。在日本,已提交了一份补充新药申请,以寻求将卫克泰批准用于4岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作的单药治疗,以及用作一种细粒制剂。在欧洲,已经提交了一份申请,寻求卫克泰的额外批准,用于加用治疗儿童癫痫患者的部分性癫痫发作(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)或原发性全身强直阵挛性癫痫发作。
此外,卫材正在全球范围内进行一项III期临床研究(研究338),意在将该药用于治疗与林-戈(Lennox-Gastaut)综合征相关的癫痫发作。
癫痫在中国影响了大约900万人,在欧洲影响了600万人,在美国影响了340万人,在日本影响了100万人,在全世界影响了大约6000万人。由于约30%的癫痫患者无法用目前的AED2来控制其癫痫发作,这是一种医疗需求显著未得到满足的疾病。
癫痫大致按发作类型分类,部分性癫痫发作约占癫痫病例的60%,全面性癫痫约占40%。在部分性癫痫发作中,异常的电气干扰发生在大脑的有限区域,并可能随后扩散到整个大脑,成为全面性癫痫发作(称为继发性全面性癫痫发作)。在全面性癫痫发作中,异常的电气干扰发生在整个大脑,随后可能出现意识丧失或全身出现躯体症状。
1 中国临床指南2015。
2 “癫痫和癫痫发作:研究带来的希望。癫痫是什么?” 国家神经疾病和中风研究所,2016年5月24日访问, http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail_epilepsy.htm#230253109
美国食品和药物管理局批准 DAYVIGO™(LEMBOREXANT)治疗成人失眠症
在一项涉及2,000多名患者的临床开发计划中,证明食欲素受体拮抗剂能够使患者有效入睡和维持睡眠
卫材株式会社(总部:东京,CEO:内藤晴夫,“卫材”)今天宣布,针对其内部发现和开发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGOTM(lemborexant),美国食品和药物管理局(FDA)批准了新药申请。DAYVIGO获批用于治疗失眠症,该症状具体表现为成人入睡和/或睡眠维持困难[1]。在美国,将按照美国缉毒局(DEA)的计划,在市场上以5mg和10mg片剂销售DAYVIGO,预计将在90天内上市。
据推定,lemborexant在治疗失眠症(其特征是入睡和/或睡眠维持困难)中的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为,阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合,作为竞争性拮抗剂,对OX2R*具有较强的抑制作用。
本次批准的依据是一项临床开发计划的结果,该计划包括两项关键的III期研究(SUNRISE 2和SUNRISE 1),这两项研究对总共约2,000名成年失眠症患者分别进行为期一个月的DAYVIGO和比较剂以及为期六个月的DAYVIGO和安慰剂的评估。基于这些研究结果,无论是主观评价还是客观评价,DAYVIGO在入睡和睡眠维持方面均比安慰剂表现出统计学显著优势。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中,DAYVIGO与停药后的反弹性失眠症无关,且无证据表明DAYVIGO在两种剂量下停药后出现停药作用。此外,开发计划包括多项安全性研究,评价其对姿势稳定性、认知、驾驶表现和呼吸安全的影响。
使用睡眠日记,测量主要疗效终点和预先指定的次要疗效终点。在SUNRISE 2中,DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出与安慰剂相当的统计学显著优势。另外,DAYVIGO 5mg和10mg在sSE和sWASO方面也显示出统计学显著优势[1]。
在SUNRISE 2(前30天)和SUNRISE 1中,最常见的不良反应(在接受DAYVIGO治疗的5%或更多患者中报告,至少是安慰剂组的两倍)是嗜睡(DAYVIGO 10mg,10%;DAYVIGO 5mg,7%;安慰剂,1%)。
除这些关键试验外,卫材还进行了一系列旨在进一步评价DAYVIGO安全性的研究,其中包括一项评估DAYVIGO对姿势稳定性和认知能力的影响的研究,以及一项第二天早上驾驶的研究。
DAYVIGO临床研究的主要研究者,国家睡眠基金会的前主席Russell Rosenberg,PhD,D.ABSM表示“失眠障碍是一种慢性疾病,会对健康和幸福产生各种潜在的负面影响和长期后果”[2],“临床试验提供的证据表明,DAYVIGO可以提高患者入睡和维持睡眠的能力。”
卫材神经病学业务组首席临床官Lynn Kramer,MD表示“我们认为DAYVIGO的批准特别令人兴奋,因为它是第一款经美国食品和药物管理局批准的入睡和睡眠维持药物,且一项关键临床研究报告了该药物的12个月安全性数据以及6个月入睡和睡眠维持功效数据”。“我们期待着为数百万失眠症患者提供这种全新的治疗选择。”
卫材已经提交新的药物申请,请求批准该药物用于日本(2019年03月)和加拿大(2019年08月)的失眠症治疗。
失眠的特征是尽管有充足的睡眠机会,但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在,这可能影响白天的状态,例如,疲劳、注意力难以集中和易怒[2,9]。失眠症是最常见的睡眠-觉醒障碍之一,发病率很高。全球约有30%的成年人有失眠症状[7,8],其中许多人持续数月至数年。因此,失眠症会导致各种社会损失,例如,长期缺席和生产力下降。
凭借DAYVIGO和专注于食欲素生物学的研发努力,卫材渴望改善睡眠障碍患者的生活。
*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合,并作为竞争性拮抗剂(IC50值分别为6.1nM和2.6nM)。激活后,OX1R的作用是抑制REM睡眠,OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通过阻止OX1R和OX2R的激活,实现睡眠。
**DSM-5:精神疾病诊断和统计手册,第五版(美国精神病学协会)
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[编辑须知]
1.关于Lemborexant
Lemborexant是卫材内部发现和开发的小分子,可与食欲素受体OX1R和OX2R结合,并作为竞争性拮抗剂(IC50值分别为6.1nM和2.6nM)。据推定,lemborexant治疗失眠症的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为,阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。
作为临床研究的结果,lemborexant的作用不仅适用于原发性失眠,而且适用于与抑郁症等疾病相关的失眠(SUNRISE-1和SUNRISE-2)。
除失眠适用症外,还对患有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆症相关的ISWRD患者进行lemborexant的II期临床研究。
2.关于睡眠-觉醒障碍和失眠症
睡眠-觉醒障碍包括失眠症、ISWRD、嗜睡和呼吸相关睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中,失眠症是全球约30%成年人经历的最常见的持续性失眠症状[7,8]。失眠障碍具体表现为尽管有充足的睡眠机会,但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在,这可能影响白天的状态,例如,疲劳、注意力难以集中和易怒[2,9]。
良好的睡眠质量对于身体健康(包括大脑健康)至关重要[11],且研究表明,最佳睡眠时间为7-8小时[12]。睡眠不良会导致多种健康后果,包括高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖症、抑郁症、心脏病发作、中风、痴呆症以及对情绪和行为的不利影响[2,10]。
女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高;衰老通常伴随着睡眠模式的改变,包括睡眠中断、频繁醒来和早醒,这可能导致睡眠时间减少[14]。
3.SUNRISE 2(研究303)[4]
SUNRISE 2是一项为期12个月的多中心、全球性(日本、北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲)随机、安慰剂对照、双盲、平行组III期研究,研究受试者为949名患有失眠障碍的男性或女性成年参与者(18-88岁)。SUNRISE 2包括最多35天的预随机化阶段(包括为期两周的安慰剂导入期)和随机化阶段,随机化阶段包括为期6个月的安慰剂对照治疗期、为期6个月的仅积极治疗期和研究结束访视之前为期两周的无治疗期。在研究的前六个月,患者每晚在家打算睡觉前,口服5mg、10mg lemborexant或相应的安慰剂。在第一个六个月期间接受安慰剂的患者在第二个六个月期间服用5mg或10mg lemborexant。在第一阶段接受积极治疗的患者继续他们最初随机接受的治疗。
主要结果指标是经过6个月安慰剂对照治疗之后主观入睡潜伏期与基线相比的平均变化。关键的次要结果指标包括经过6个月安慰剂对照治疗之后的主观睡眠效率和主观入睡后觉醒与基线相比的平均变化。
研究结果表明,lemborexant组的主要疗效终点和所有次要疗效终点均已达到,并且证实,在六个月的治疗期内,相比于安慰剂组,lemborexant组在入睡和睡眠维持方面实现统计学显著改善。lemborexant组中常见的AE包括嗜睡、鼻咽炎、头痛和流行性感冒。
4.SUNRISE 1(研究304)[3]
SUNRISE 1是关于lemborexant疗效和安全性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组的III期研究,研究受试者为1,006名年满55岁的失眠障碍患者(45%的患者年满65岁),研究地点为北美和欧洲。SUNRISE 1包括最多35天的预随机化阶段(包括为期两周的安慰剂导入期)和随机化阶段(包括为期30天的治疗期和研究结束随访之前为期两周的无治疗期)。在本研究中,患者服用安慰剂或三种治疗方案之一(lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、唑吡坦ER 6.25mg)。
SUNRISE 1的主要目的是使用多导睡眠描记术证明5mg或10mg剂量的lemborexant在客观入睡方面优于安慰剂,通过治疗之后一个月的最后两个晚上持续睡眠的潜伏期进行衡量。关键次要终点包括治疗一个月后,lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠效率,lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠后觉醒(WASO),以及相比于唑吡坦ER,lemborexant两个剂量在下半夜的WASO(WASO2H)与基线相比的平均变化,其通过多导睡眠描记术予以客观测量。
研究结果表明,在主要终点和关键次要终点评估的睡眠参数方面,相比于唑吡坦ER 6.25mg和安慰剂,lemborexant实现统计学显著改善。DAYVIGO组的常见不良事件(AE)包括头痛和嗜睡。
5.关于研究106[5]
研究106是一项随机、双盲、安慰剂和主动对照、四周期、交叉的I期研究,旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者(23-58岁,平均年龄:58.5岁)的影响,以评价道路驾驶表现。志愿者(65岁及以上:24,23-64岁:24)连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量水平(2.5、5或10mg)中的两个剂量水平和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为主动对照,仅在第一天和第八天给药,其间的六天进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时(第2天上午)和最后一天治疗给药之后9小时(第9天上午)进行的道路驾驶试验期间横向位置标准偏差的变化。
在公路测试中,志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下,驾驶一辆装有特殊仪器的车辆,在100 km(约60英里)的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间,以稳定的横向位置行驶,同时保持95 km/h恒定速度。
虽然5和10mg剂量的lemborexant对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害(与安慰剂相比),但服用10mg lemborexant的一些受试者的驾驶能力受到损害。
6.关于研究108[6]
研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究,旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。参与者在睡觉时接受单剂量安慰剂、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或唑吡坦ER 6.25mg的治疗。根据稳定仪的测量结果,与唑吡坦相比,主要终点评估lemborexant给药大约4小时后受试者被警报唤醒时的姿势稳定性。
虽然相比于安慰剂,lemborexant两个剂量的身体摇摆具有统计学显著增加,但唑吡坦ER增加身体摇摆的幅度几乎是lemborexant的三倍。唑吡坦的增加是其三倍,这与血液酒精含量(BAC为0.05%)接近法定驾驶限值有关。
第二天早上,在床上躺了八个小时后不久,不同于唑吡坦,相比于安慰剂,两个剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留影响均无统计学显著差异。
2. 医学研究所,睡眠障碍和睡眠剥夺:一个未解决的公共健康问题。华盛顿特区:全国科学院出版社。2006。
3. 卫材,一项旨在研究对年满55岁的患有失眠障碍的受试者使用lemborexant时的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组研究(E2006-G000-304)。(Clinicaltrials.gov标识符NCT02783729)。2018。存档的未发布数据。
4. 卫材,一项旨在研究对失眠障碍患者使用lemborexant时的安全性和疗效的长期、多中心、随机、双盲、对照、平行组研究(E2006-G000-303)。(Clinicaltrials.gov标识符NCT02952820)。2018。存档的未发布数据。
5. 卫材,一项旨在评价相比于安慰剂,DAYVIGO对健康成人和老年人驾驶表现的影响的随机、双盲、安慰剂和主动控制的4期交叉研究(E2006-E044-106)。(Clinicaltrials.gov标识符NCT02583451)。2017。存档的未发布数据。
6. 卫材,一项旨在评价相比于安慰剂和唑吡坦,DAYVIGO对姿势稳定性、听觉觉醒的影响的随机、双盲、安慰剂对照和主动比较剂、4期交叉研究(E2006-A001-108)。(Clinicaltrials.gov标识符NCT03008447)。2017。存档的未发布数据。
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