卫材和渤健宣布在2018年阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上发布其在早期阿尔茨海默病患者中进行的BAN2401的II期临床试验的更多数据
2018年10月25日，卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）和渤健公司（Biogen Inc.，纳斯达克股票代码：BIIB）（总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，CEO为Michel Vounatsos，以下简称“渤健”）共同宣布，卫材已在第11届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）大会（于10月25日在西班牙巴塞罗那召开）的专题研讨会上发布了题为《在早期阿尔茨海默病患者中进行的BAN2401的201研究的临床和生物标志物更新》，介绍抗β淀粉样蛋白原纤维抗体BAN2401在II期临床研究（201研究）中的最新数据。
201研究（ClinicalTrials.gov 登记号NCT01767311）是一项在856例由阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为早期阿尔茨海默病）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机临床研究。患者被随机分配到五个剂量治疗组，分别是：每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg，每月10mg/kg和每两周10mg/kg，或者被分配到安慰剂组。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。研究认为每月10mg/kg和每两周10mg/kg剂量疗效更为显著，所以分配给这两个治疗组的患者占比更大些。
在18个月最终疗效时间节点上对预先设定的临床结果进行了常规统计，所用评估工具包括：阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS），阿尔茨海默病评估量表 – 认知子量表（ADAS-Cog）和临床痴呆评估总和（CDR-SB）。
CTAD 2018上发布的最新数据中，多个由卫材在7月召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）2018上初次公布的头条研究结果，以及预先设定的亚组分析和脑脊液（CSF）生物标志物的最新数据成为了重中之重。完整的CTAD发布请参看卫材株式会社官网上的“投资者关系”页面。
对各头条结果的常规统计分析显示，接受最高剂量治疗的患者在18个月时进行的正电子发射断层扫描（PET）证实，其大脑中的淀粉样蛋白在统计学上显著降低（p <0.0001）。与安慰剂组相比，该剂量组在18个月时显示出在ADCOMS方面临床衰退在统计学上显著减缓30％（p = 0.034）。研究证实了脑淀粉样蛋白清除与ADCOMS临床衰退减缓之间的组级相关性（Pearson相关系数为0.838）。用ADCOMS评估疾病进展率相对基线变化斜率的线性回归模型显示，在18个月中，最高治疗剂量与安慰剂相比差异显著（p <0.001），提示了其潜在的疾病修饰作用。
2014年7月欧洲卫生监管当局要求实施一项修正案，限制APOE4携带者入选最高治疗剂量组（两周10mg/kg），造成最高剂量组中的APOE4携带者在数量上与安慰剂组不平衡。为了评估APOE4状态对在最高治疗剂量组中所观察到的疗效的影响，我们分析了安慰剂组中APOE4携带者和非携带者的临床衰退率，结果显示，在ADCOMS、ADAS-Cog和CDR-SB方面两者不存在统计学上的显著差异。我们同时对预先设定的APOE4状态亚组进行了临床结果测量分析。在18个月时经ADCOMS测量，与安慰剂组相比，最高治疗剂量组中接受BAN2401治疗的APOE4携带者的疾病进展衰退减少了63％，而非携带者的疾病进展衰退减少了7％。以上结果表明，每两周剂量为10mg/kg的治疗效果与使用BAN2401进行治疗有关，而与受试者分配中的APOE4状态不平衡无关。此外，在18个月时，将每两周10mg/kg组和每月10mg/kg组合并后同安慰剂组相比，合并组ADCOMS的衰退更少（总体：21％，APOE4携带者：25％，APOE4非携带者：6％）。更详细的结果已在CTAD发布。
我们还对预先设定亚组进行了临床结果分析。分析按照临床分期和是否同时服用阿尔茨海默病药物两个方向进行。最高剂量组的另一个分析结果是：在18个月时各临床阶段亚组同安慰剂组相比，ADCOMS的疾病进展减缓（AD导致的MCI亚组：33％；轻度AD亚组：35％）。在合并服用阿尔茨海默病药物方面（同时服用AD药物：23％；不同时服用AD药物：41％）。该研究中亚组未显示出 统计学意义。
卫材还提供了关于AD患者中神经变性的CSF生物标志物升高的探索性数据。为了增加CSF亚组的样本量，合并了双周10mg/kg和每月10mg/kg组群样品进行分析。从结果来看，突触损伤（神经颗粒素），tau病理学（磷酸化-tau，p-Tau）和轴突变性（神经丝轻链，NFL）的标志物显示出一种趋势，即该药可能对潜在疾病的病理生理存在影响。
18个月的研究药物服药史证实，BAN2401的耐受性在可接受范围。最常见的治疗中紧急不良事件是输注相关反应和淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），两者都是剂量依赖性的。APOE4携带者中ARIA-E（水肿）的发生率更高些。10％的ARIA-E病例（48例患者中有5例）出现了不良反应症状，包括头痛、视力障碍和意识模糊。60％的ARIA-E发生在治疗的前三个月内，约89％的病例不良反应的严重程度为轻中度。
卫材和渤健目前正在与监管机构探讨BAN2401的下一步计划。目前正计划对之前201研究的受试者进行开放性扩展研究的招募，预计将于今年开始招募。
本新闻稿探讨了这一尚在开发的药物在临床试验中的作用，并非旨在传达关于有效性或安全性的结论。我们无法保证该产品的任何研究作用能够成功完成临床开发或获得卫生监管当局的批准。
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<编者按>
1、BAN2401
BAN2401是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，其为卫材与BioArctic之间战略研究联盟的研究成果。BAN2401通过选择性结合来中和并消除参与阿尔茨海默病神经退行性变化过程的可溶性毒性Aβ聚集体。因此，BAN2401可能会对疾病病理产生作用并减缓疾病进展。根据2007年12月与BioArctic达成的协议，卫材获得了在全球研究、开发、生产和销售用于治疗阿尔茨海默病的BAN2401的权利。2014年3月，卫材与渤健（Biogen）就BAN2401签订了一份联合开发和商业化协议，双方于2017年10月对该协议进行了修订。
2、201研究
201研究是一项在856例由于阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为“早期阿尔茨海默病”）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。研究设计包括五个剂量治疗组和安慰剂组，并通过16项评估早期成功可能性的中期分析、1项基于12个月时ADCOMS的分析以及1项18个月时的全面最终分析，考虑将BAN2401的疗效以及剂量效应作为探索性终点。接受BAN2401治疗的患者被随机分配至5个剂量方案组，每两周2.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每两周5 mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每两周10 mg/kg（161例患者）。生物标志物终点包括通过淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）测量发现脑中以及脑脊液（CSF）中的Aβ积聚变化，而ADCOMS（阿尔茨海默病综合评分）、临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）和阿尔茨海默病评估量表 – 认知分量表（ADAS-Cog）则作为疗效终点（临床）进行评估。
3、ADCOMS
ADCOMS（AD综合评分）由卫材开发，结合了ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表 – 认知分量表）、CDR-SB（临床痴呆综合汇总评定量表）和MMSE（简易智力状态检查量表）中的项目，能够灵敏地检测出早期阿尔茨海默病症状的临床功能变化和记忆变化。本研究201利用ADCOMS作为评估临床症状的主要终点。
4、淀粉样蛋白PET成像
淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）成像是一种诊断方法，能够显示脑中存在的淀粉样斑块，并通过给予微量可特异性结合淀粉样斑块并用正电子进行标记的PET示踪剂定量评估脑内淀粉样蛋白斑块的分布和聚集情况。淀粉样蛋白PET成像能够评估病理改变并辅助诊断阿尔茨海默病（包括MCI）患者，并根据淀粉样蛋白假设估计疾病修饰治疗药物剂的临床疗效。
5、关于相关系数
相关系数表示来自两个定量数据分布的两个变量之间的关系强度。相关系数的取值范围为-1至1，当接近绝对值1时，表示总的正线性相关。一般来说，如果相关系数是0.6或更大，表明变量间存在一种关系。
6、卫材和渤健（Biogen）关于阿尔茨海默病的联合开发协议
卫材和渤健（Biogen）在阿尔茨海默病治疗的联合开发和商业化方面进行了大量合作。卫材是联合开发Elenbecestat（一种BACE抑制剂）和BAN2401（一种抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）的主导者，而渤健（Biogen）是联合开发Aducanumab（渤健（Biogen）用于阿尔茨海默病患者的试验用抗淀粉样蛋白β（Aβ）抗体）的主导者，两家公司计划寻求这三种化合物在全球范围内的上市许可。如果获得批准，双方公司还将在主要市场（如美国、欧盟和日本）共同推广产品。
对于BAN2401和Elenbecestat，两家公司将平均分摊总体成本，包括研发费用。卫材将在获得上市许可后接受Elenbecestat和BAN2401的所有销售预订并进行发布，并且两家公司将均享利润。
7、关于卫材株式会社
卫材株式会社是总部位于日本的全球领先的医药研发公司。我们公司的使命是“我们将患者及家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献。”，我们称之为“关心人类健康（hhc）”理念。全球约有10000名员工分别工作在研发中心、生产基地及销售子公司。我们致力于通过提供创新产品以解决未被满足的医疗需求来实现我们的hhc理念，特别关注神经科学和肿瘤学两大战略领域。
通过研发和销售安理申（用于治疗阿尔茨海默病及路易体痴呆的药物）的经验，，卫材已建立了涵盖每个社区的患者，并协调各个利益相关者（包括：政府、医疗专业人士及照护者）的社会环境，且在全球举办了超一万次有关痴呆认知的活动。作为在痴呆治疗领域的先驱，卫材不仅研发下一代治疗药物，同时也研发诊断方法并提供解决方案。
关于卫材株式会社的更多信息，请访问www.eisai.com。
8、关于渤健（Biogen）
在渤健（Biogen），我们的使命清晰明确：我们是神经科学领域的先锋。渤健（Biogen）为全球罹患严重神经和神经退行性疾病的人群探寻、研发和提供创新疗法。渤健（Biogen）是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray与诺贝尔奖获得者Walter Gilbert和Phillip Sharp携手在1978年成立的全球首批生物技术公司之一，今天渤健（Biogen）拥有治疗多发性硬化症的领先药物组合; 推出第一个也是唯一一个批准用于脊髓性肌萎缩的治疗药物；并专注于推进阿尔茨海默症和痴呆、神经免疫学、运动障碍、神经肌肉疾病、疼痛、眼科、神经精神病学和急性神经病学领域的科学研究项目。渤健（Biogen）还生产和推广先进生物制剂的生物仿制药。
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9、关于BioArctic AB
BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研发型生物制药公司，致力于疾病修饰治疗和可靠的生物标志物及神经退行性疾病诊断，如：阿尔茨海默病和帕金森病。公司也在研发完全性脊髓损伤的潜在疗法。BioArctic关注高度未被满足的医疗需求领域的创新治疗。基于瑞典乌普萨拉大学的创新研究，公司创立于2003年。与各大学以及我们全球重要战略伙伴（包括：卫材的阿尔茨海默病项目以及艾伯维的帕金森病项目）的合作对公司至关重要。项目是对与全球医药公司合作的全资金项目以及具有显著市场潜力和对外许可潜力的创新自研项目的整合。BioArctic的B股已在纳斯达克斯德哥尔摩证券交易所上市。www.bioarctic.com。
渤健（Biogen）安全港声明
本新闻稿包含前瞻性陈述，包括根据1995年《私人证券诉讼改革法案》的安全港条款， BAN2401 II期研究结果的陈述；BAN2401的潜在临床疗效；与药物开发和商业化相关的风险和不确定性；BAN2401的潜在效益、安全性和有效性以及治疗其他神经系统疾病；当前和未来监管文件的时间和状态；预期效益以及渤健（Biogen）与卫材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商业经营潜力和渠道项目，包括BAN2401、Elenbecestat和 Aducanumab。这些前瞻性陈述可能伴有诸如：“目标”、“预计”、“相信”、“可以”、“估计”、“除外”、“预测”、“打算”、“也许”、“计划”、“潜力”、“可能”、“将会”等措词以及其他含义类似的措词和用语。药物开发和商业化具有高风险，并且只有少数研究和开发计划能够实现产品的商业化。早期临床试验的结果可能无法指示完整结果或者后期或更大规模临床试验的结果，亦无法确保获得监管部门的批准。读者不应过分依赖这些陈述或科学数据。
这些陈述涉及各种风险和不确定因素，有可能导致实际结果与这些陈述所反映的内容有实质性的差距，包括但不限于：临床试验中获得的额外数据、分析或结果可能引起的意外问题；监管机构可能要求提供额外信息或进一步研究或者监管机构可能拒绝批准或推迟批准渤健（Biogen）的候选药物（包括：BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab）；发生不良安全事件；意外费用或延误的风险；其他意外障碍的风险；BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab的开发和潜在商业化能否取得成功存在不确定性（这可能受到其他因素的影响，其中包括但不限于额外数据或分析引起的意外问题、发生不良安全事件、在某些司法管辖区未获得监管部门的批准，渤健（Biogen）的数据、知识产权和其他所有权未能得到保护和执行以及与知识产权索赔和异议相关的不确定性）；关于渤健（Biogen）与卫材合作研发的预期收益和潜力是否能够实现具有不确定性；产品责任索赔；以及第三方合作风险。上述内容列出可能导致实际结果与渤健（Biogen）在任何前瞻性陈述中所述预期不一致的许多（但非全部）因素。投资者应当考虑这一警示性声明，以及渤健（Biogen）在最近的年度报告或季度报告以及渤健（Biogen）向美国证券交易委员会提交的其他报告中列明的风险因素。这些陈述的依据是渤健（Biogen）当前的信念和期望，仅在本新闻稿发布之日作出。无论是否由于新信息、未来开发或其他事由导致任何前瞻性陈述发生变更，渤健（Biogen）均不承担对其进行公开更新的义务。