卫材和渤健（Biogen）在2018年阿尔茨海默病协会国际会议上公布了BAN2401治疗早期阿尔茨海默病的II期临床研究的详细结果
7月25日，在美国伊利诺伊州芝加哥举行的2018年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，作为会议DT-01″治疗的最新进展”的一部分（演讲编号：DT-01-07），卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）和渤健（Biogen）（纳斯达克代码: BIIB）（总部位于美国马萨诸塞州剑桥，首席执行官：Michel Vounatsos）宣布了BAN2401（抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）在856例早期阿尔茨海默病患者中的II期研究（201研究）的详细结果。此摘要在AAIC上被接受为最新突破性口头报告。
201研究（ClinicalTrials.gov 登记号NCT01767311）是一项在856例由阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为早期阿尔茨海默病）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。患者被随机分配到五个剂量治疗组，分别是：每两周2.5 mg/kg、每月5 mg/kg、每两周5 mg/kg，每月10 mg/kg和每两周10 mg/kg，或者被分配到安慰剂组。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。
本研究评估了衡量潜在疾病病理生理学的生物标志物从基线到18个月的变化，包括用淀粉样蛋白PET（正电子层析成像）测量的淀粉样蛋白在脑内积聚的变化。从基线到治疗18个月，也对研究终点阿尔茨海默病综合评分（ADCOMs）、阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-COG）和临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）进行了评估。
通过贝叶斯中期分析，最高剂量每月10 mg/kg和每两周10 mg/kg被确定为的是在试验早期具有较高疗效的治疗剂量，因此，分配给这些治疗组的患者比例更大（安慰剂：247例患者，每两周2.5 mg/kg：52例患者，每月5 mg/kg：51例患者，每两周5 mg/kg：92例患者，每月10 mg/kg：253例患者，每两周10 mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法规要求（美国以外），分配到每两周10 mg/kg组的APOE4携带者受到限制，导致该组中APOE4 携带者更少，更多的患者被分配到每月10 mg/kg治疗组。
经淀粉样蛋白PET测定，BAN2401 显示出淀粉样斑块的剂量依赖性减少，且所有剂量治疗组均存在显著统计学差异的减少。BAN2401最高剂量（每两周10 mg/kg）时，使用标准化PET，按Centiloid 量表测量，分析脑中淀粉样蛋白的积聚，显示出测定的平均值在基线为74.5，18个月为5.5。使用混合模型重复测量（MMRM），淀粉样蛋白负荷平均减少70个单位，差异有统计学意义（p＜0.0001）。在淀粉样蛋白PET图像视觉读取中，BAN2401显示出淀粉样蛋白阳性至阴性的剂量依赖性转换，在最高剂量时，81%的患者在18个月内从淀粉样蛋白阳性转为阴性（p＜0.0001）。
在18个月最终疗效时间点上预定义的临床终点的常规统计方法证实了ADCOMS从基线的认知功能衰退存在剂量依赖性减缓。与安慰剂相比，每两周10 mg/kg 的最高剂量组显示出18个月时临床衰退存在在统计学上显著减缓30% (p=0.034)。早在6个月（p<0.05）以及12月时（p<0.05），观察到ADCOMS 衰退存在统计学上显著减慢。对于BAN2401，也观察到了从基线ADAS-Cog的认知下降的剂量依赖性减缓；与安慰剂相比，使用最高治疗剂量的BAN2401，显示出18个月时临床衰退的显著减缓（减缓下降47%，p=0.017）。此外，观察到从基线CDR-SB认知衰退的剂量依赖性减缓，在研究期间超过预先规定的25%的差异。18个月时，与安慰剂相比，最高治疗剂量的BAN2401的CDR-SB临床下降减缓26%。安慰剂组的临床衰退率与美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的研究结果一致。
在12个月的ADCOMS的贝叶斯分析中，最高剂量的BAN2401比安慰剂临床衰退更慢的概率为98%。虽然与安慰剂相比，临床上显著的差异（临床衰退减缓25%或更多），12个月时早期成功的标准被预先设定为80%或更高的估计概率，根据贝叶斯分析，该标准的实际概率为64%。
观察到BA2401治疗患者脑脊液（CSF）中Aβ水平的剂量依赖性增加（18个月最高剂量：p＜0.0001）。接受10 mg/kg BAN2401（每月或每两周）的患者综合分析证实与安慰剂相比，总tau随时间从头到尾显著降低（p<0.05）。
经过18个月的服药研究，BAN2401显示出可接受的耐受性。安慰剂组治疗相关不良事件发生率为26.5%，每月10 mg/kg治疗组为53.4%，每两周10 mg/kg治疗组为47.2%。最常见的治疗出现的不良事件是淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）和输注相关反应。在最高治疗剂量下，ARIA-E（水肿）发生率为9.9%；其他治疗组不超过10%。在最高剂量，APOE4携带者中ARIA-E发生率为14.6%。按照方案，所有在MRI上出现ARIA-E的患者均应停止本研究。安慰剂组严重不良事件发生率为17.6%，每月10 mg/kg治疗组为12.3%，每两周10 mg/kg治疗组为15.5%。
本新闻稿讨论了药物在研发中的研究性用途，并非旨在传递关于有效性或安全性的结论。在此无法保证该药物研究能够成功完成临床开发或获得监管当局的批准。
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<编者按>
1、BAN2401
BAN2401是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，其为卫材与BioArctic之间战略研究联盟的研究成果。BAN2401通过选择性结合来中和并消除参与阿尔茨海默病神经退行性变化过程的可溶性毒性Aβ聚集体。因此，BAN2401可能会对疾病病理产生作用并减缓疾病进展。根据2007年12月与BioArctic达成的协议，卫材获得了在全球研究、开发、生产和销售用于治疗阿尔茨海默病的BAN2401的权利。2014年3月，卫材与渤健（Biogen）就BAN2401签订了一份联合开发和商业化协议，双方于2017年10月对该协议进行了修订。
2、201研究
201研究是一项在856例由于阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为“早期阿尔茨海默病”）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。研究设计包括五个剂量治疗组和安慰剂组，并通过16项评估早期成功可能性的中期分析、1项基于12个月时ADCOMS的分析以及1项18个月时的全面最终分析，考虑将BAN2401的疗效以及剂量效应作为探索性终点。接受BAN2401治疗的患者被随机分配至5个剂量方案组，每两周2.5 mg/kg（52例患者）、每月5 mg/kg（51例患者）、每两周5 mg/kg（92例患者）、每月10 mg/kg（253例患者）以及每两周10 mg/kg（161例患者）。生物标志物终点包括通过淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）测量发现脑中以及脑脊液（CSF）中的Aβ积聚变化，而ADCOMS（阿尔茨海默病综合评分）、临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）和阿尔茨海默病评估量表 – 认知分量表（ADAS-Cog）则作为疗效终点（临床）进行评估。
3、ADCOMS
ADCOMS（AD综合评分）由卫材开发，结合了ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表 – 认知分量表）、CDR-SB（临床痴呆综合汇总评定量表）和MMSE（简易智力状态检查量表）中的项目，能够灵敏地检测出早期阿尔茨海默病症状的临床功能变化和记忆变化。本研究201利用ADCOMS作为评估临床症状的主要终点。
4、淀粉样蛋白PET成像
淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）成像是一种诊断方法，能够显示脑中存在的淀粉样斑块，并通过给予微量可特异性结合淀粉样斑块并用正电子进行标记的PET示踪剂定量评估脑内淀粉样蛋白斑块的分布和聚集情况。淀粉样蛋白PET成像能够评估病理改变并辅助诊断阿尔茨海默病（包括MCI）患者，并根据淀粉样蛋白假设估计疾病修饰治疗药物剂的临床疗效。SUVr（标准摄取值比）用于计算脑内感兴趣区域与脑区域（参考区域）的PET示踪剂累积强度的比率，后者可显示PET示踪剂低而稳定的累积情况。这些SUVr值可用于定量比较和评估淀粉样蛋白的积聚。当整合和评估由不同示踪剂测量的Aβ累积变化的生物标志物时，则需要补偿PET示踪剂之间测量值的差异。这促使GAIIN Centiloid项目开发出了百分制量表（称为“Centiloid”），“高确定性”淀粉样蛋白阴性受试者的平均值为零，而“典型”阿尔茨海默病（AD）患者的平均值为100（Klunk et al., 2015）。在本研究中，该Centiloid量表用于标准化SUVr测量值以评估淀粉样蛋白负荷的减少。
5、卫材和渤健（Biogen）关于阿尔茨海默病的联合开发协议
卫材和渤健（Biogen）在阿尔茨海默病治疗的联合开发和商业化方面进行了大量合作。卫材是联合开发Elenbecestat（一种BACE抑制剂）和BAN2401（一种抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）的主导者，而渤健（Biogen）是联合开发Aducanumab（渤健（Biogen）用于阿尔茨海默病患者的试验用抗淀粉样蛋白β（Aβ）抗体）的主导者，两家公司计划寻求这三种化合物在全球范围内的上市许可。如果获得批准，双方公司还将在主要市场（如美国、欧盟和日本）共同推广产品。对于BAN2401和Elenbecestat，两家公司将平均分摊总体成本，包括研发费用。卫材将在获得上市许可后接受Elenbecestat和BAN2401的所有销售预订并进行发布，并且两家公司将均享利润。
6、关于卫材株式会社
卫材株式会社是总部位于日本的全球领先的医药研发公司。我们公司的使命是“我们将患者及家属的利益放在首位，为提升其福祉做出贡献。”，我们称之为“关心人类健康（hhc）”理念。全球约有10000名员工分别工作在研发中心、生产基地及销售子公司。我们致力于通过提供创新产品以解决未被满足的医疗需求来实现我们的hhc理念，特别关注神经科学和肿瘤学两大战略领域。
通过研发和销售安理申（用于治疗阿尔茨海默病及路易体痴呆的药物）的经验，，卫材已建立了涵盖每个社区的患者，并协调各个利益相关者（包括：政府、医疗专业人士及照护者）的社会环境，且在全球举办了超一万次有关痴呆认知的活动。作为在痴呆治疗领域的先驱，卫材不仅研发下一代治疗药物，同时也研发诊断方法并提供解决方案。
关于卫材株式会社的更多信息，请访问www.eisai.com。
7、关于渤健（Biogen）
在渤健（Biogen），我们的使命清晰明确：我们是神经科学领域的先锋。渤健（Biogen）为全球罹患严重神经和神经退行性疾病的人群探寻、研发和提供创新疗法。渤健（Biogen）是Charles Weissmann，Heinz Schaller，Kenneth Murray与诺贝尔奖获得者Walter Gilbert和Phillip Sharp携手在1978年成立的全球首批生物技术公司之一，今天渤健（Biogen）拥有治疗多发性硬化症的领先药物组合; 推出第一个也是唯一一个批准用于脊髓性肌萎缩的治疗药物；并专注于推进阿尔茨海默症和痴呆、神经免疫学、运动障碍、神经肌肉疾病、疼痛、眼科、神经精神病学和急性神经病学领域的科学研究项目。渤健（Biogen）还生产和推广先进生物制剂的生物仿制药。了解更多信息，请访问www.biogen.com。
8、关于BioArctic AB
BioArctic AB（publ）是一家瑞典的研发型生物制药公司，致力于疾病修饰治疗和可靠的生物标志物及神经退行性疾病诊断，如：阿尔茨海默病和帕金森病。公司也在研发完全性脊髓损伤的潜在疗法。BioArctic关注高度未被满足的医疗需求领域的创新治疗。基于瑞典乌普萨拉大学的创新研究，公司创立于2003年。与各大学以及我们全球重要战略伙伴（包括：卫材的阿尔茨海默病项目以及艾伯维的帕金森病项目）的合作对公司至关重要。项目是对与全球医药公司合作的全资金项目以及具有显著市场潜力和对外许可潜力的创新自研项目的整合。BioArctic的B股已在纳斯达克斯德哥尔摩证券交易所上市。
渤健（Biogen）安全港声明
本新闻稿包含前瞻性陈述，包括根据1995年《私人证券诉讼改革法案》的安全港条款， BAN2401 II期研究结果的陈述；BAN2401潜在的临床疗效；BAN2401的潜在效益、安全性和有效性以及治疗其他神经系统疾病；BAN2401临床开发方案；与药物开发和商业化相关的风险和不确定性；当前和未来监管文件的时间和状态；渤健（Biogen）的战略与计划；预期效益以及渤健（Biogen）与卫材合作安排的可能性；渤健（Biogen）的商业经营潜力和渠道项目，包括BAN2401、Elenbecestat和 Aducanumab。这些前瞻性陈述可能伴有诸如：“目标”、“预计”、“相信”、“可以”、“估计”、“除外”、“预测”、“打算”、“也许”、“计划”、“潜力”、“可能”“将会”等措词以及其他含义类似的措词和用语。药物开发和商业化具有高风险，并且只有少数研究和开发计划能够实现产品的商业化。早期临床试验的结果可能无法指示完整结果或者后期或更大规模临床试验的结果，亦无法确保获得监管部门的批准。读者不应过分依赖这些陈述或科学数据。
这些陈述涉及各种风险和不确定因素，有可能导致实际结果与这些陈述所反映的内容有实质性的差距，包括但不限于：临床试验中获得的额外数据、分析或结果可能引起的意外问题；监管机构可能要求提供额外信息或进一步研究或者监管机构可能拒绝批准或推迟批准渤健（Biogen）的候选药物（包括BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab）；发生不良安全事件；意外费用或延误的风险；其他意外障碍的风险；BAN2401、Elenbecestat和/或Aducanumab的开发和潜在商业化能否取得成功存在不确定性（这可能受到其他因素的影响，其中包括但不限于额外数据或分析引起的意外问题、发生不良安全事件、在某些司法管辖区未获得监管部门的批准，渤健（Biogen）的数据、知识产权和其他所有权未能得到保护和执行以及与知识产权索赔和异议相关的不确定性）；关于渤健（Biogen）与卫材合作研发的预期收益和潜力是否能够实现具有不确定性；产品责任索赔；以及第三方合作风险。上述内容列出可能导致实际结果与渤健（Biogen）在任何前瞻性陈述中所述预期不一致的许多（但非全部）因素。投资者应当考虑这一警示性声明，以及渤健（Biogen）在最近的年度报告或季度报告以及渤健（Biogen）向美国证券交易委员会提交的其他报告中列明的风险因素。这些陈述的依据是渤健（Biogen）当前的信念和期望，仅在本新闻稿发布之日作出。无论是否由于新信息、未来开发或其他事由导致任何前瞻性陈述发生变更，渤健（Biogen）均不承担对其进行公开更新的义务。